REUNIÓN CLÍNICA SOCHED AGOSTO 2011 Dra. Marcela Jiménez M. UNIDAD ENDOCRINOLOGIA HOSPITAL REGIONAL – UNIVERSIDAD DE LA FRONTERA CLINICA ALEMANA TEMUCO

CASO CLÍNICO Nombre : M. J. L. M. Edad : 16 años Antecedentes : Menarquia : 11 años, CM: V-VII/28-32 días ITU a repetición desde el 1er año de vida. A los 11 años cursa con pielonefritis aguda, se realiza ecografía reno-vesical, que objetiva la presencia de sólo un riñón a izquierda. Se repite estudio ecográfico que informa la presencia de un ovario. La familia decide realizar estudio urológico en forma particular. Evaluada por antecedente de ITU recurrente y monorrena, realizandose : Cintigrama renal (12/2006): monorrena izquierda, riñón en doble sistema excretor, con discreta hidronefrosis del sistema superior no obstructiva y el inferior con discreto componente funcional.

CASO CLÍNICO Uretero-cistografía (03/2007): normal; Cintigrama renal estático (10/2007): Probable ectopía renal cruzada izquierda, sin variación con exámenes previos. A los 12 años, evaluada por endocrinóloga infantil, quien encuentra paciente de talla baja con estigmas de Síndrome de Turner(ST), con reglas regulares, asociadas a Dismenorrea de intensidad 8-10/10. Su perfil hormonal y cariograma confirman Síndrome de Turner. Evaluación de edad ósea Rx de carpo: 12± 28 m y Test de Clonidina: normal. Se le explica pronóstico de fertilidad, riesgo de menopausia precoz y posibilidad de derivar para preservar óvulos. La familia decide esperar evolución natural y uso AINE.

CASO CLÍNICO A los 15 años (03/2010), consulta nuevamente a Ginecólogo, por dismenorrea persistente. Se realiza ecografía ginecológica TA: impresiona útero bicorne (46 x 28 x 60mm), cavidad uterina virtual. Endometrio tipo I de 4mm, ovario derecho no se visualiza e izquierdo con quiste simple 27 x 21mm. Se sugiere ecografía TR: útero en AVF 29 x 25 x 10 mm, endometrio tipo II, ovario izquierdo multifolicular y en región parauterina derecha formación heterogénea 39 x 30 x 36mm CE: formación heterogénea parauterina derecha, anexial?.

CASO CLÍNICO Derivada a 2ª opinión, se sugiere TAC abdomen y pelvis, por posibilidad de tumor que requiera manejo quirúrgico. Impresión Tomográfica: Probable ectopia renal cruzada izquierda, con doble sistema excretor, útero bicorne, con imagen anexial izquierda. Se mantiene control regular trimestral, no ACO, ya que siempre ha mantenido ciclos regulares y continuar uso de AINE pre inicio de ciclo. Mayo 2010, presenta cuadro compatible con abdomen agudo, se realiza laparotomía exploradora descartándose apendicitis, no encontrando masa para uterina derecha. En el procedimiento llama la atención ovario derecho rudimentario y ovario izquierdo normal.

EXAMEN FÍSICO Talla M : 160 cm Talla P: 172cm, TCG: 160 ± 5 cm Peso : 47.3 kg Talla: 142 cm IMC: 23.5 kg/mt2 PA : 90/60 mmHg FC: 84 x min regular Cabeza : micrognatia, hipertelorismo leve, orejas implantación baja paladar ojival Cuello : alado, tiroides normal, Cabello: implantación baja Tórax : ancho; Mamas: Tanner III, Cardiaco: RR2T, s/soplos Pulmonar : MP +, SRA Abdomen : BDI, masa(-), RHA (+) Extremidades: 4° metacarpiano corto, cúbito valgo (+) ROT (+) simétrico, edema (-) Vello púbico : Tanner III, clitoromegalia: (-).

TABLA DE EXÁMENES Exámenes 30/03/07 26/07/10 20/10/10 09/03/11 F folicular precoz Glicemia (mg/dL) 76 Crea /Urem (mg/dL) 0.6 0.98/ Ca / P (mg/dL) 9,3 / 4,6 F. Alcalinas U/L 261 Na/K/Cl (mEq / L) 140/4.0/104 139/3.8/105 LDH (U/L) 188 PRL (ng/mL) 16.6 12.02 TSH (uUI/L) /T4L / TPO 1.84/1.4/ (-) 1.75 FSH(mlU/ml) 56.7 5.5 23.61 5.35 LH(mUI/ml) 54.6 10.8 Estradiol (pg/mL) 67.4 90 43 88 DHEAS (ug/dL) 241.4 Ca 125 (vn <35) 22.15

ESTUDIO CROMOSÓMICO RESULTADO( cariotipo): 45X/ 47,XXX RECUENTO N° cromosomas: 44 45 46 47 48 49 Total N° mitosis analizadas: 47 03 50 RESULTADO( cariotipo): 45X/ 47,XXX COMENTARIOS : Con bandeo GTG (550 Bandas) se detectó aneuploidía del comosoma X en mosaico, compuesto por dos líneas celulares alteradas: una 45,X en 94% de las metafases y otra 47,XXX en el 6% de las metafases. Laboratorio de Citogenética Molecular; Instituto de Nutrición y tecnología de los alimentos, INTA Universidad de Chile.

ESTUDIO FISH Resultado: nuc ish X(DXZx1, SRY-) ⌠119⌡/(DXZx1,SRYx1) ⌠20 ⌡/(DX1x3, STY-) ⌠8⌡ Comentarios: En el análisis de 147 núcleos se observó: 119 con una copia del centrómero del cromosoma X; 20 núcleos con una copia del centrómero del cromosoma X y una copia del del gen SRY; 8 con tres copias del centrómero cromosoma X. CONCLUSIÓN: El gen SRY se observa en mosaico en los núcleos con una copia del cromosoma X. No se observo señal para el gen SRY en con tres copias para el centrómero X. Laboratorio de Citogenética Molecular; Instituto de Nutrición y tecnología de los alimentos, INTA Universidad de Chile.

Cromosoma Y, estudio PCR SRY , TSPy, centrómero Resultado: SRY TPSy Centrómero: Comentarios: CONCLUSIÓN: El gen SRY se observa en mosaico en los núcleos con una copia del cromosoma X. SRY TSP y Laboratorio Citogenética Molecular Instituto de investigaciones materno infantil, IDMI Universidad de Chile.

Diagnóstico: Temas a revisar: 1.- Síndrome de Turner mosaico (STM) FISH en mosaico (+) 2.- Eumenorrea Temas a revisar: 1.- Síndrome Turner(ST) , cariotipo, incidencia. 2.- Síndrome Turner asociado SRY, ¿Cuándo buscar SRY ? ¿Cuál es la Implicacia de la presencia de SRY? 3.- Fertilidad en pacientes portadoras STM.

Síndrome Turner(ST) Disgenesia gonadal con cintillas ováricas rudimentarias, debido a una anomalía o ausencia de uno de los cromosomas X en todas las líneas celulares. Descrito por Dr. Henry Hughbert Turner. Congreso Anual de la Association for the Study of Internal Secretions en 1938. 60% de los ST presentan pérdida total del cromosoma X. La diferencia presenta una anomalía estructural en uno de los cromosomas X, mosaicismo. El 99% , de los frutos de la concepción 45/XO, terminan en abortos. 1% es responsable de la incidencia ST, 1/2500 – 1/5000 niñas nacidas vivas. Prevalencia 25 a 55 / 100.000 mujeres. Causa más frecuente es la No disyunción durante la meiosis. El cromosoma X materno queda retenido en el 70% de los casos ; en el 30% queda retenido el cromosoma X paterno. Henry H. Turner (August 28, 1892 - August 4, 1970) Médico Endocrinólogo, Association for the Study of Internal Secretions. Chief of Endocrinology and as associate dean of the University of Oklahoma College of Medicine. Nació en Harrisburg, Illinios. Estudió en la University of Louisville School of Medicine, graduado en 1921. Fallece en Oklahoma City, Oklahoma en 1970 Gravholt C. et al, Br Med J 312: 16, 1996.

ST, cuadro clínico Fenotípicamente mujeres. Talla baja (100%), infantilismo sexual. Gónadas acintadas: tejido estromal fibroso blanco, 2-3cm de longitud y 0,5 de ancho, no contiene óvulos ni derivados foliculares. Otras alteraciones congénitas son: cuello alado(25%), paladar ojival (38%), implantación baja de las orejas (78%), cúbito valgo(47%), tórax en escudo, implantación baja del cabello en el cuello(42%), 4° MTC corto(37%), extremidades inferiores cortas, anomalías renales (94%) y cardiovasculares (20- 71%). Enfermedades autoinmunes: Tiroiditis Hashimoto, Enfermedad de Addison, Alopecia y vitiligo. Otras : Resistencia Insulina, Dislipidemia, Hipertensión y Sordera progresiva . Henry H. Turner (August 28, 1892 - August 4, 1970) Médico Endocrinólogo, Association for the Study of Internal Secretions. Chief of Endocrinology and as associate dean of the University of Oklahoma College of Medicine. Nació en Harrisburg, Illinios. Estudió en la University of Louisville School of Medicine, graduado en 1921. Fallece en Oklahoma City, Oklahoma en 1970 Turner HH; Endocrinology 28:266, 1938. Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005.

Citogenética, 257 pacientes portadoras de ST Las mujeres con múltiples cromosomas X (47/XXX) presentan un desarrollo y función reproductiva normales, puede existir mayor frecuencia de retraso mental, amenorrea 2a o eunucoidismo. Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005.

Diagnóstico molecular, fluorescencia FISH Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005.

DISTRIBUCIÓN DE CARIOTIPO ESTUDIO EN POBLACIÓN CHILENA Estudio de 58 mujeres evaluadas por endocrinólogos en un período de 2 años. Mansilla et al; JPEM; 16:(8): 1157-63,2003.

ST MOSAICO, PREVALENCIA CROMOSOMA Y EN DIFERENTES PAISES Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005.

ST MOSAICO, CROMOSOMA Y EN AMÉRICA PAÍS CARIOTIPO % casos/n° total México 45X0 9,3 10/107 Venezuela 7,6 4 /52 Brasil 3,3 4/122 Chile 6,8 4/58 Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005.

RESULTADOS; ANÁLISIS DE SECUENCIA e HISTOLOGIA EN PACIENTES CON MATERIAL CROMOSOMA Y PCR para cromosoma Y: 4 pacientes positivos. Dos de los cuales autorizaron ooforectomia profiláctica. Mansilla et al; JPEM; 16:(8): 1157-63,2003.

ELECTROFORÉSIS POR PCR,PARA SRY, TSPY y DYZ3 Mansilla et al; JPEM; 16:(8): 1157-63,2003.

ST asociado a SRY Muchos estudios muestran presencia de cromosoma Y. La frecuencia con que se puede detectar en sangre periférica es variable (4-5%). En un 3-5% , no se identifica por FISH, sin embargo el análisis molecular por amplificación de DNA para gen Y (repeticiones microsatélite) pueden identificar un 2 – 4% adicional. La presencia de SRY en pacientes con ST puede llegar 10 -15% El estudio molecular en pacientes con ST se plantea por dos razones: Asociación a mosaicismo en un segundo cromosoma X o Y. La presencia de SRY, se asocia al desarrollo de gonadoblastoma. Alvarez- Nava F et al; J Pediat; 142:336,2003. Page DC; Lancet; 343: 240, 1994.

ST asociado a SRY La incidencia de gonadoblastoma es discutida. La prevalencia descrita en pacientes ST, no va más allá de un 12%. En pacientes ST con cromosoma Y (+), la incidencia de gonadoblastoma puede alcanzar un 25%. El análisis de pacientes ST que presentaron gen gonadoblastoma (GBY), pequeña región en el brazo corto del cromosoma Y cercana al centrómero, por tanto es importante dónde se localiza Y. Alvarez- Nava F et al; J Pediat; 142:336,2003. Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005.

Screening SRY en pacientes ST La Academia Americana de Pediatría (AAP): Enfatiza que niñas con ST, pueden tener un adecuado estudio citogenético con un FISH. Realizar FISH, siempre frente a signos de virilización y STM. No recomienda PCR para gen Y de rutina. Es prudente considerar tres factores: 1.- El grado de evidencia , que existe para decir que todo paciente con cromosoma Y desarrolla un gonadoblastoma. 2.- Posibilidad de cirugías innecesarias, al considerar solamente FISH (+) 3.- Considerar que el gonadoblastoma no es un tumo maligno per se. Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005.

GONADOBLASTOMA Gonadoblastoma: tumor con componente ovárico, granulosa tipo Sertoli y células tecales tipo Leyding. Si el tumor está compuesto por células germinales adquiere malignidad al invadir el estroma ovárico, constituyendose en un germinoma o seminoma. Su incidencia aumenta en la segunda década de la vida. La indicación de gonadectomía es controversial. La presencia de cromosoma Y en este grupo, no siempre se asocia a virilización, por tanto la ausencia de estas características no excluye la posibilidad de que exista material Y en el análisis de DNA. Recomendación de ooforectomia profiláctica: Pacientes menores con cariotipo con gen Y o fragmento de él(PCR). Cromosoma Y oculto (controversial). Mansilla et al; JPEM; 16:(8): 1157-63,2003. Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005

Fertilidad en pacientes portadoras STM Las mujeres ST con reglas regulares pueden lograr una gestación. 30% de los hijos pueden tener anomalías congénitas (Espina bífida y Sd Down). Durante el embarazo de mujeres con ST pueden ocurrir episodios aórticos mayores (aneurisma, alteración a nivel del nacimiento aórtico, disección o rotura). Riesgo de muerte es ≥ 2%. Recomendaciones previo al embarazo: Evaluación cardiológica. Radiografía de tórax, ecocardiografía y RM tórax. Alternativas para lograr gestación: Ovocitos de donantes Criopreservación Lutjen et al; Nature 307: 174, 1985.

Fertilidad en pacientes portadoras STM DONACIÓN ÓVULOS (OD): En 1983, se comunica primer embarazo con éxito. 1984, se publica el primer embarazo mediante donación de óvulos, FIV y transferencia a una receptora. 1985, primer embarazo con éxito con donación de ovocito, FIV en una mujer con falla ovárica. Se logra donación de ovocitos de donantes jóvenes sanas después de una hiperestimulación ovárica controlada y espermatozoides de la pareja masculina de la receptora; a continuación los embriones resultantes se transfieren al útero de la receptora. Indicaciones: Falla ovárica, enfermedad genética, reserva ovárica baja e inaccesibilidad ovárica. Gravholt C. et al, Br Med J 312: 16, 1996.

Complicaciones en mujeres ST durante el embarazo después OD PAHD: desórdenes de PA asociados al embarazo PIH : hipertensión inducida por el embarazo PE : pre-eclampsia Chevalier N et al, JCEM 96(2): E260- E267.

Fertilidad en pacientes portadoras STM CRIOPRESERVACIÓN: Tejido ovárico: la criopreservación y autotransplante de tejido ovárico ofrecen la posibilidad de restablecer la función reproductiva en mujeres que reciban quimio y/o radioterapia. Transplante ortotópico: de un autoi-injerto ovárico, podría permitir un embarazo natural si TF se encuentran intactas. Transplante heterotópico: en antebrazo o abdomen. Ovocitos: se rescatan después de una estimulación ovárica. Las tasa de embarazo después FIV con ovocitos congelados es baja. El ovocito maduro es frágil, se daña fácilmente en la congelación debido a su tamaño, contenido de agua. Vitrificación, se utiliza alta dosis de crioprotector. Solidifica la célula sin formación de hielo. Yoon TK et al. Fertil Steril 74:180, 2000. Huang J.Y.J. et al Human Reprod, 23(2) 312: 16, 2008.

CRIOPRESERVACIÓN Huang J.Y.J. et al Human Reprod, 23(2) 312: 16, 2008.

ST mosaico, 45X0/47XXX Este mosaico es poco frecuente. El primer caso 45X0/47XXX, descrito por Dr. Jacobs et al 1959. Talla baja, estigmas de ST con desarrollo de características sexuales 2°. Pueden lograr embarazo espontáneo, aunque existe alto riesgo de : abortos, nacimientos prematuros, neonatos con malformaciones congénitas y accidentes maternos. Bouchlariotou S. et al, J Mater fetal and NM 24(5): 668, 2011.

REPORTE EMBARAZOS ESPONTÁNEOS PACIENTES ST Bouchlariotou S. et al, J Mater fetal and NM 24(5): 668, 2011.

CONCLUSIONES Síndrome de Turner, es una disgenesia gonadal, en el 50% se encuentra cariotipo 45X0. Pacientes que presentan más de dos cromosomas X, pueden tener una función y vida reproductiva normal. Realizar FISH para cromosoma Y: pacientes con STM y aquellas con signos de virilización. El estudio de cromosoma Y mediante técnica PCR, es más sensible. Permite realizar estudio de las diferentes regiones del Y (SRY, TPSY, CY), que de estar alteradas se asocian directamente a mayor riesgo de gonadoblastoma.

CONCLUSIONES Gonadoblastoma, puede ser maligno(60%), si es invasor y entonces se habla de disgerminoma. El estudio de biología molecular permite una recomendación precisa de gonadectomía profiláctica. Mosaicismo para X y/o Y es un hallazgo frecuente (10-25%) en pacientes portadoras de ST. Las portadoras de ST que deseen embarazo deben: Realizar evaluación cardiológica pregestacional. Estar en conocimiento que enfrentarán un embarazo de alto riesgo obstétrico.

PAISAJE GRACIAS…