Metabolismo de lípidos

Los lípidos como fuente de energía Los lípidos encierran mucha más energía en un dado volumen Ac. Grasos: 9 kcal./mol H de C: 4 kcal/mol Mayor densidad de energía

100.000 kcal. como lípidos (TAG) 25.000 kcal. en proteínas En una persona de 70 kg: 100.000 kcal. como lípidos (TAG) 25.000 kcal. en proteínas 600 kcal. en glucógeno 40 kcal. Como Glc Glucógeno muscular 0.15 kg (0.4%) Glucógeno hepático 0.08 kg (0.2%) Esa persona tiene esas 100.000 kcal. en 11 kg de TAG. Si fuera glucógeno necesitaría 55 kg para alcanzar esa cantidad. Lípidos 15 kg (85%) Proteínas 6 kg (14.5%)

Degradación de TAG y AG: señalización, movilización y activación Tejido adiposo. Tejido conectivo blando que: Almacena lípidos sirve como amortiguador y aislante Posee numerosas funciones de regulación del metabolismo en general: metab. de los lípidos, homeostasis de la glucosa, la inflamación, la angiogénesis, la hemostasia (regulación de la coagulación de la sangre), y la presión arterial Células adiposas

Señalización Los TAG son movilizados en respuesta a una baja [Glc] en sangre (glucemia). En esas condiciones: Baja la insulina Sube el glucagón Sube la adrenalina Se promueve el uso de ác. grasos y proteínas como fuente de energía

Receptor ß2-adrenérgico Lado extracelular Carbohidrato Carbohidrato Sitio de unión de H Dominio de unión a protG Sitio de fosforilación 2-Adrenergic receptor. The receptor has seven -helix domains that span the membrane and is therefore a member of the heptahelical class of receptors. A. The transmembrane domains are drawn in an extended form. B. The seven transmembrane helices (shown as tubes) form a cylindrical structure. Loops connecting helices form the hormone binding site on the external side of the plasma membrane, and a binding site for a G-protein is on the intracellular side. The protein also contains oligosaccharide chains, palmityl groups, and phosphorylation sites Sitio de fosforilación Citoplasma Dominio de unión a protG

2. La prot G cambia su GDP por GTP y se disocia de ß y g 1. El receptor une la hormona 2. La prot G cambia su GDP por GTP y se disocia de ß y g 3. La prot. blanco se une a GTP-Gas 4. Se hidroliza el GTP y la GTP-Gas se disocia 5. Gas se reasocia con la SU ß y g y el receptor Adenilato ciclasa

Activación de la PKA: rol del AMPc Teofilina Θ Cafeína Θ

teofilina cafeína adenina guanina

La amplificación de la señal es de varios órdenes de magnitud Adrenalina 10-10 M Amplificación Adenilato ciclasa Amplificación cAMP 10-6 M Kinasa Amplificación Enzima activada Amplificación Producto

La albúmina sérica transporta los AG a su lugar de utilización 66 kDa pI4,9 50% de las prot. séricas

La degradación de AG es un proceso mitocondrial AG cad. larga - Alb Membrana plasmática mitocondrial externa interna Prot. de unión a AG AcilCoA Carnitina CoASH AcilCarnitina ß-oxidación AcetilCoA Cuerpos cetónicos (hígado) CK Transporte a través de la membrana por FABP. Activación de los AG. Transporte a la matriz mitocondrial. ß-oxidacíon Producción de cuerpos cetónicos o respiración del AcCoA

La activación de los AG consume energía Adenina Ác. graso + CoASH  acilCoA + AMP + PPi PPi  2 Pi Adenina Hay varias sintetasas, difieren en especificidad por el largo de la cadena. Están en RE o MME.

Los AG de cadena larga necesitan de un transporte específico AcilCoA Sinte- tasa CAT I Carnitina AcilCarnitina Carn.-acilcarn. translocasa CAT II Citosol MM interna externa Matriz ß-oxidación

Carnitina Acilcarnitina

La ß oxidación remueve unidades de 2 C de los AG AcilCoA AcilCoA DH trans D2 enoilCoA EnoilCoA hidratasa oxidación l-ß hidroxiacilCoA ßOHAcilCoA DH AcilCoA DH: unida a la membrana a través de una FPTE. Similar a succinato DH. Hay 3 diferentes según el largo de la cadena del AG Hidratasa: similar a la fumarasa ß cetoacilCoA ß-cetotiolasa

La oxidación de los AG genera gran cantidad de ATP y agua PalmitoilCoA + 7 CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O  8 AcCoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+ 7 FADH2 + 3.5 O2  7 FAD + 7 H2O 14 ATP 7 NADH + 7 H+ + 3.5 O2  7 NAD+ + 7 H2O 21 ATP 8 AcCoA + 16 O2 + 96 Pi + 96 ADP  8 CoA + 96 ATP + 104 H2O + 16 CO2 PalmitoilCoA + 23 O2 + 131 Pi + 131 ADP  CoA + 131 ATP + 146 H2O + 16 CO2 Menos 2 ATP de la activación: 129 ATP Se conserva el 80 % de la energía

La oxidación de los AG permite a algunos animales sobrevivir por períodos largos sin agua

Los AG insaturados requieren de pasos adicionales durante la ß oxidación

LinoleilCoA (cis D9, cis D12) ß oxidación (3 rondas) 3 acetilCoA 2,4-dienoil CoA reductasa cis D3, cis D6 trans D3 ß oxidación (3 rondas) enoilCoA isomerasa enoil CoA isomerasa trans D2, cis D6 1 ronda de ß oxidación y primer paso de la segunda trans D2 1 acetilCoA ß oxidación (4 rondas) trans D2, cis D4 5 acetilCoA

Los AG de cadena impar rinden acetilCoA y propionilCoA

El propionilCoA se transforma en succinilCoA D-metilmalonilCoA MMCoA epimerasa PropionilCoA PropionilCoA carboxilasa Biotina L-metilmalonilCoA MMCoA mutasa Coenzima B12 D-metilmalonilCoA SuccinilCoA

5´-deoxiadenosil, Me, OH, CN Vitamina B12 Biotina 5´-deoxiadenosil, Me, OH, CN

Regulación Movilización: hormonal Transporte a la mitocondria: CAT I inhibida por malonilCoA Niveles de NADH y FADH2 Suministro de CoASH

Síntesis de cuerpos cetónicos tiolasa HMGCoA liasa Aceto acetilCoA AcetilCoA Aceto acetato HMGCoA sintasa ß-OH butirato DH Hidroximetil glutarilCoA ß-OH butirato Acetona

Degradación de cuerpos cetónicos ß-OH butirato ß-OH butirato DH acetoacetato SuccinilCoA: acetoacetato CoA transferasa succinil succinato acetoacetilCoA tiolasa

Síntesis de AG Los AG son sintetizados alargando la cadena en 2 C por ronda. El dador es el AcCoA y el C se incorpora como malonil CoA AcCoA + ATP + HCO3-  malonilCoA + ADP + Pi + H+ La AcCoA carboxilasa es un gran complejo. En E. coli es un complejo multuSU que contiene a la BCP (2 SU 22.5 kDa), biotina Casa (2SU 51 kDa c.u.) y TCasa (2 SU 30 kDa) En mamíferos: 2 SU de 230-290 kDa. En mamíferos hay ACC (t. ediposo) y ßACC (en sitios que oxidan pero no sintetizan AG).

Síntesis de AG Lys BCP Transcarboxilasa BCP Biotina carboxilasa brazo

MalonilCoA BCP

La AG sintasa, un complejo de 7 actividades En bacterias y cloroplastos: 7 polipéptidos diferentes En levaduras y hongos: 2 polipéptidos En mamíferos: 1 polipéptido

La AG sintasa es un dímero en mamíferos

AG sintasa de hongos AG sintasa de mamíferos Hongos: estructura de barril rígido con 4 cámaras de reacción. 2 cadenas polipeptídicas Mamíferos: una cadena, 2 cámaras de reacción, estructura flexible.

Los sustratos, malonil CoA y acetil CoA, se unen covalentemente al complejo a través de un grupo -SH AcetilCoA Acetil-S-ACP Vit B5 Proteína transpor- tadora de acilos grupo fosfopantoteína

KS KS KS MAT (1a) MAT (2a) MAT (1b) 3 KS (2b) 4 MAT (1b) 5 MAT (2a) CO2 ATP ADP + Pi MAT (1b) CO2 NADP NADPH + H+ 3 KS (2b) 4 MAT (1b) NADPH + H+ NADP+ 5 MAT (2a) Reacciones 3 a 5, 7 veces

Actividades: 1a. Transferencia de 1 acetilo desde AcCoA al ACP malonil/AcCoA ACP transacetilasa (MAT) 2a. Carga de ß cetoacil ACP sintasa (KS o ez. condensadora) 1b. Formación de malonil ACP (MAT) 2b. Acoplamiento del acetilo al Cß del malonilACP (de la misma o de otra SU)(KS) 3, 4 y 5. Reducción, deshidratación y reducción del cetoacilACP para formar butirilACP. 2a a 5. 7 veces hasta tener palmitoilCoA 6. Hidrólisis del tioéster para generar palmitato.

Origen del AcCoA citosólico

Regulación HdeC dietario Glucosa AG Síntesis Degradación de AG de AG Glucemia alta Glucemia baja Acil- Carnitina AcilCoA Insulina  Glucagon CAT I Carnitina Inactiva AcilCoA Fosfatasa 2A PKA – AMPK* Acil- Carnitina Glucosa AcetilCoA MalonilCoA Glucólisis, Complejo PDC ß-oxidación Varios pasos AG Síntesis de AG Degradación de AG Mitocondria *La fosforilación es dependiente de la protein kinasa dependiente de AMP. El rol de la PKA es probablemente fosforilar e inactivar a la PP2A

Citrato Citrato liasa AcetilCoA ACC Glucagon, adrenalina MalonilCoA PalmitoilCoA

Síntesis de colesterol

Miconazol, econazol plantas hongos animales

Quilomicrón

AcetilCoA ßOH metilglutarilCoA Insulina OH metilglutaril reductasa Glucagon Mevalonato Estimula proteólisis de HMGCoA reductasa Ésteres de colesterol Colesterol Endocitosis mediada por receptor LDL-colesterol

TCACNCCAC

Síntesis de tromboxanos y leucotrienos Fosfolípido de membrana que contiene araquidonato Fosfolipasa A2 Lisofosfolípido Araquidonato Actividad ciclooxigenasa de COX Aspirina, ibuprofeno Actividad peroxidasa de COX Los eicosanoides producen una amplia gama de efectos biológicos sobre las respuestas inflamatorias (predominantemente las de las articulaciones, piel y ojos), de la intensidad y duración del dolor y la fiebre, y en la función reproductiva (incluyendo la inducción del parto). También juegan un papel importante en la inhibición de la secreción de ácido gástrico, la regulación de la presión arterial a través de la vasodilatación o constricción, y la inhibición o la activación de la agregación plaquetaria y la trombosis. Otras prostaglandinas Tromboxanos

Funciones: procesos de inflamación, dolor, coagulación Eicosanoides AINES Leucotrieno A4 Prostaglandina E1 (PGE1) Tromboxano A2 Funciones: procesos de inflamación, dolor, coagulación

Funciones de las prostaglandinas Tipo Receptor Función PGI2 DP2 Vasodilatación Inhibe la agregación plaquetaria PGE2 EP1 Broncoconstricción Tracto gastrointestinal: contracción del músculo liso EP2 Broncodilatador Tracto gastrointestinal: relaja el músculo liso EP3 ↓ Secreción ácida del estómago ↑ Secreción mucosa del estómago En embarazadas: contracción uterina Contracción del músculo liso del estómago Inhibe la lipolisis Inespecíficos Hiperalgesia Pirógeno PGF2α FP Contracción uterina

Funciones de los demás eicosanoides Prostaciclinas (PGI2): vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria; Tromboxanos (TXA2): vasoconstricción y activación de la agregación plaquetaria; Leucotrienos: quimiotaxis y activación de los neutrófilos, vasoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular (más que la histamina) Lipoxinas: vasodilatación, inhibición de la adhesión de los PMN, intervienen en la detención de la inflamación,

 3 Ác. docosahexaenoico 22:6(n-3) 6 Ác. araquidónico 20:4(n-6) Ác. eicosapentaenoico 20:5(n-3)

Ác. g linolénico 18:3(n-6) Ác. a linolénico 18:3(n-3) Ác.  linoleico 18:2(n-6)

Aceite de pescado (AG 3) Aceite de pescado (AG 3) Membrana celular (plaquetas y vasos)  Relación 3:ác. araq. Aceite de pescado (AG 3) Ác. araquidónico. (vasodilatación, edema y dolor) (prostaciclina) - actividad anti plaquetas (tromboxano A2) - activ. de plaquetas Aceite de pescado (AG 3) Otras plaquetas tiempo de sangría hasta 40%  agregación plaquet. inducida por ADP, colágeno Factor activador de plaquetas (PAF) Tomado de: http://www.pharmacologyweekly.com/articles/fish-oil-omega-3-fatty-acids-EPA-DHA-Lovaza-platelet-inhibition-bleeding-risk-mechanism