PROYECTO GENOMICA DE LA DMAE EL ESTUDIO DE FACTORES PATOGENETICOS Y MARCADORES DE RIESGO EN LA DMAE. CAMBIO DE TENDENCIA. a) 1970 – 1990; investigación sobre factores ambientales: dieta (antioxidantes, oligoelementos, micronutrientes, luteína) exposición a la luz, tabaco, enfermedades cardiovasculares. b) Desde 1990; reconocimiento: el marcador de riesgo más significativo esta asociado a la herencia. Prevalencia familiar, gemelos monocigóticos y dizigóticos.

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE PROBLEMAS. a) Fenotipos muy variados: drusas, DMAE atrófica y exudativa. b) Genómica: no enfermedad monogénica. Alteración de diversos genes en distintos loci que probablemente actúan entre si predisponiendo a la enfermedad. Importancia de identificar tantos genes como sea posible. Dificultad de estudiar simultáneamente la enfermedad en varias generaciones de la misma familia.

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE EL PROYECTO Variables estudiadas: 1) mácula 2) alteraciones sistémicas 3) 7 genes candidatos

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE LA MACULA Normal Pigmentación anormal Drusas DMAE atrófica DMAE exudativa DMAE atrófica + exudativa

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE ALTERACIONES SISTEMICAS Incidencia de: cardiopatía sistémica ictus cerebral arteriopatías periféricas diabetes hipertensión arterial tabaco

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE GENES CANDIDATOS Criterios de inclusión: a) estar involucrados en procesos celulares supuestamente relacionados con la patogenia de la DMAE b) relación con DMAE ya estudiada pero que necesita ser confirmada

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE GENES CANDIDATOS 3.1.- ¿qué se estudia en los genes? a) variaciones nucleótidas (SNPs: single nucleotide polimorphisn). Cambios de bases que implican cambio de aminoácido codificado. b) variaciones de secuencia de ADN. Cambio en el tamaño de la proteína

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE GENES CANDIDATOS 3.2.- No son mutaciones. Son alteraciones que pueden aparecer en la población normal, Si hay diferencias en pacientes con y sin DMAE indicio de susceptibilidad.

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE PACIENTES 127 con DMAE. 35 controles. Total 162 Colaboran: DMAE CONTROL Dra. Torron (Zaragoza) 35 10 Dra. Coco (Valladolid) 37 13 Dra. Pazos (Santiago) 40 8 Dra. Sobrado (Murcia) 15 4 TOTALES 127 35

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE RESULTADOS PRELIMINARES DMAE Y ALTERACIONES SISTEMICAS PATOLOGÍA POSITIVO NEGATIVO CHI-cuadrado CARDIOPATÍA ISQUÉMICA 8 (6.5%) 115(93%) 6 (17%) 29 (83%) 3.82(94.9%) ICTUS CEREBRAL 6 (5%) 117(95%) 2 (5.7%) 33 (94.3%) NS ARTERIOPATÍA PERIFÉRICA 14 (11.4%) 109(88.6%) 3 (9%) 32 (91%) DIABETES 23 (19%) 100 (81%) 6 (17.5%) 29(82.5%) HIPERTENSIÓN 59 (48%) 64 (52%) 13 (37%) 22 (63%) 1.29(74.3%) TABAQUISMO 45 (36.5%) 78 (63.5%) 9 (25.7%) 26 (74.3%) 1.43(76.8%) DMAE CONTROLES

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE DMAE Y ALTERACIANES SISTEMICAS Cardiopatía isquémica: correlación negativa. Hipertensión arterial y tabaco: diferencias sin significación estadística. Ictus cerebral, arteriopatía periféricas y diabetes: no diferencias.

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE RESULTADOS PRELIMINARES ALTERACIONES GENETICAS PON 1 (paraoxonasa). Disfunción mitocondrial. Detoxificación. Asociación con DMAE de dos isoformas: a) cambio de leucina por metionina en el residuo 55 de la proteína (relacionado previamente con metabolismo de la glunesa y de la retinopatía diabética). b) cambio de Tp (timidina) por C (citosina) en posición 108, exon 3. Relacionada con retinopatía diabética.

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE RESULTADOS PRELIMINARES ALTERACIONES GENETICAS EPO (epóxido hidrolasa). Detoxificación procesos oxidativos. Variación en el aminoácido, codon 113: no confirma hallazgos previos. Variación en el aminoácido codon 139: menos en DMAE que en controles. (hasta ahora no descrito) SOD (superoxido dismutasa). Detoxifica superioxidos producidos en la fosforilización oxidatativa. Cambio de aminoácido: valinafalalina asociado a DMAE atrófica no exudativa.

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE RESULTADOS PRELIMINARES ALTERACIONES GENETICAS ECA (enzima conversora de la angiotensina). Inserción Alv: disminuye expresión del gen y niveles de ECA. Asociada con DMAE atrófica. CST-3 (cistatina-3) Proteasas Inhibe catepsina b: epitelio pigmentario, segmento externo de los bastones. Acumulación de desechos. Asociación positiva con DMAE exudativa.

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE RESULTADOS PRELIMINARES ALTERACIONES GENETICAS RA (receptor de andrógenos). Disfunciones del receptor: actividad de caspasas, matriz extracelular, lípidos situado en cromosoma X. Asociación positiva con DMAE exudativa en varones APO-E (apolipoproteina E). Moviliza y distribuye lípidos en las membranas neuronales. Alelo E-2 asociado a DMAE Alelo E-$ (Alzheimer) no asociado a DMAE

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE RESULTADOS PRELIMINARES DMAE GEN ESTUDIADO RESULTADOS PON1   Gln191Arg No asociación con DMAE Gln192Arg Leu55Met Genotipo Leu/Leu o Leu/Met asociado dmae IV3-108C-T Alelo C asociado con dmae EPO Tyr113Hys No diferencias significativas Hys139Arg Alelo histidina protege contra dmae SOD Val16Ala: Alelo valina asociado con dmae atrófica,no exudativa ECA Inserción Alu: protege contra dmae atrófica, no contra exudativa CST Asociación entre el genotipo B/B con dmae exudativa RA Diferencias entre frecuencias de alelos de varones, mujeres homocigotas para esta variación más susceptible de dmae. APO Alelo Épsilon-4 asociado normal, alelo Épsilon-2 asociado a fenotipo patológico

PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE VALORACIÓN PRELIMINAR DE LAS APORTACIONES En genes ya estudiados: Confirman hallazgos en: APO-E, CST, ECA No confirman hallazgos en: EPO, SOD, un alelo PON Variaciones relacionadas con DMAE hasta ahora no descritas: 2 formas de PON 1 forma de EPO 1 variación en el gen RA