METABOLISMO DE LIPIDOS Biosíntesis de ácidos grasos saturados. Complejo multienzimático: Acido graso sintasa. Regulación hormonal Requerimiento energético. Elongación de los ácidos grasos Desaturación de ácidos grasos

Relación entre el Metabolismo de los H. de C Relación entre el Metabolismo de los H. de C. y la Biosíntesis de Acidos Grasos Acidos grasos Carbohidratos GLICOLISIS Sintesis de ácidos grasos Piruvato Acil-CoA CITOSOL Piruvato Acil-Carnitina Acil-CoA b-oxidación Cuerpos cetónicos Acetil-CoA Acetil-CoA cetogénesis Citrato Citrato MITOCONDRIA Oxalacetato

Cuando la ingesta supera las necesidades celulares La Acetil-CoA proveniente de hidratos de carbono y aminoácidos es utilizada para la síntesis de ácidos grasos Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito.

Características generales de la Biosíntesis de ácidos grasos (palmítico) La biosíntesis de ácidos grasos (lipogénesis) tiene lugar en el CITOSOL. Es muy activa en hígado, glándula mamaria Es un proceso endergónico: Utiliza ATP Consume equivalentes de reducción : NADPH Comienza a sintetizarse a partir del C 16 y finaliza en C1 Interviene un complejo multienzimático: Acido graso sintasa

Los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetil-CoA proveniente principalmente de H. de C y en menor proporción aminoácidos. La Acetil-CoA que se produce en mitocondria debe estar disponible en citosol La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA. El citrato es el compuesto que permite disponer de Acetil-CoA en citosol

Citrato sintasa Citrato liasa

16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH Acetil-CoA Malonil-CoA Los C15 y C16 del Ac.Palmítico provienen de ACETIL-CoA y los restantes de MALONIL-CoA

REACCION Y REGULACIÓN DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA + H+ ATP ADP + Pi HCO3- + Acetil-CoA carboxilasa Acetil-CoA biotina Malonil-CoA Citrato Forma filamentosa Dímero Acetil-CoA carboxilasa Inactiva Ac.G. de cadena larga Activa

SÍNTESIS DE MALONIL-COA Ocurre una carboxilación que utiliza HCO3- como fuente de CO2. Interviene la enzima acetil-CoA carboxilasa que usa biotina como coenzima. Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos. 9

Esquema Complejo ácido graso sintasa Hidratasa Acetil Transacilasa Malonil Transacilasa Enoil reductasa Tioesterasa Cetoacil sintasa Cetoacil reductasa ACP Subunidad I  4´Fosfo panteteína  Cisteína   SH SH SH SH   4´Fosfo panteteína Cisteína   Subunidad II Cetoacil sintasa ACP Acetil Transacilasa Tioesterasa Malonil Transacilasa Hidratasa Cetoacil reductasa Enoil reductasa

Procedencia de Acetil CoA , Enzimas y Poder reductor MALONIL-CoA ATP ACIL-CoA CITRATO CITRATO LIASA Acetil-CoA CARBOXILASA ACIDO GRASO SINTASA NADPH CITRATO ACETIL-CoA Oxalacetato + ATP ADP + Pi Síntesis de malonil-CoA Complejo multienzimático Vía de las Pentosas Enzima málica

FORMACIÓN DE ACETIL-EC CoA-SH HS-EC S-EC Acetil transacilasa Acetil-CoA Acetil-EC Acetil-CoA + HS-EC Acetil-EC + CoA Acetil transferasa

FORMACIÓN DE MALONIL-ACP - OOC Malonil-CoA Malonil-ACP Malonil transacilasa HS-ACP ACP CoA-SH Malonil-CoA + ACP Malonil-ACP + CoA Malonil transferasa

CONDENSACIÓN DEL ACETILO DE KS CON MALONILO DE ACP Acetil-EC + Malonil-ACP Acetoacetil-ACP + HS-EC +CO2 Enzima condensante Acetil-S-Ec Malonil-S-ACP CO2 S-Econd S-ACP b-cetoacil-ACP sintasa Acetoacetil-S-ACP + El carboxilo del malonilo se separa como CO2. Se libera el acetilo de la enzima condensante.

PRIMERA REDUCCION Acetoacetil-ACP + NADPH + H+ b-Cetoacil-reductasa D-3-OH-butiril-ACP + NADP+ CH3 -C- CH2 –C-SACP O O ll b-Cetoacil-reductasa CH3 -C- CH2 –C-SACP OH O l ll

ETAPA DE DESHIDRATACION D-3-OH-butiril-ACP D2 -butenoil-ACP + H2O 3-OH-acil deshidratasa CH3 -C- CH2 –C-SACP OH O l ll CH3 –CH=CH –C-SACP O ll H2O

SEGUNDA REDUCCION D2 butenoil-ACP + NADPH + H+ Enoil-ACPreductasa Butiril-ACP + NADP+ CH3 –CH=CH –C-SACP O ll Enoil-ACPreductasa CH3 –CH2 – CH2 - C – SACP O ll

ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSÍNTESIS DE PALMITATO 18

Balance de la Biosíntesis Biosíntesis de malonil-CoA 8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 13 H+ Palmitato +8 CoA-SH + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H2O

ESQUEMA DE LA REGULACION DE LA BIOSINTESIS Citrato + Insulina Citrato liasa A.G. poliinsaturados - + Acetil-CoA Transc. génica Acetil-CoA carboxilasa Glucagón, Adrenalina - Malonil-CoA Carnitina Aciltransferasa I - Palmitoil-CoA

ELONGACION DE LOS ACIDOS GRASOS CH3 –(CH2)n- CO -SCoA microsoma mitocondria Acetil-CoA Malonil-CoA CH3 –(CH2)n+2- CO -SCoA

BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS AGM se sintetizan en el REL Intervienen desaturasas Se forma una doble ligadura entre el C9 y el C10 O2 2H2O NADPH NADP Palmitoil-CoA (16)C Palmitoleil-CoA (16:1 D9)C O2 2H2O NADPH NADP Estearil-CoA (18)C Oleil-CoA (18:1 D9)C

ACIDOS GRASOS ESENCIALES Son A.G. Poliinsaturados que no pueden ser sintetizados y deben ser ingeridos en la dieta. Los mamíferos SOLO pueden formar dobles enlaces en las posiciones Δ4, Δ5, Δ6 y Δ9. Los principales A.G. Esenciales son: 1. Linoleico (C18:2) → ω6 2. α-linolénico (C18:3) → ω3 El Acido Araquidónico (C20:4), precursor de Prostaglandinas, LeucotrienoSsy Tromboxanos, se sintetiza a partir de ácido linolénico.

Estructura Química del Colesterol Ciclopentanoperhidrofenantreno

Esquema General de la Biosíntesis de Colesterol Las enzimas que participan son citoplasmáticas con la excepción de la escualeno oxidasa que es microsomal - Todos los átomos de carbono del colesterol provienen del grupo acetilo de un Acil-CoA - El agente reductor en las reacciones de biosíntesis es el NADPH

BIOSINTESIS DE COLESTEROL Se consideran 3 etapas en la ruta de biosíntesis de colesterol: 1.- Formación de Hidroximetil glutaril-CoA a partir de Acetil-CoA (6 Carbonos) 2.- Conversiòn de HMG-CoA en escualeno (30 carbonos) 3.- Conversión de Escualeno en Colesterol a través de 20 reacciones ( 27 carbonos)

Biosíntesis de Colesterol Precursor Acetil-CoA Acetoacetil-CoA HMG-CoA sintasa Acetil-CoA+ H2O Acetoacetil-CoA HMG-CoA Cuerpos cetónicas HMG-CoA reductasa 2 NADPH + 2H+ Mevalonato CoA-SH + 2NADP+

Regulación de la Biosíntesis de Colesterol + Insulina R.Covalente - Glucagón HMG-CoA reductasa Acidos biliares Colesterol Mevalonato Transcripción R. Alostérica - Medicamentos: Lovastatina - Colesterol