Ana María Orlandi Unidad Endocrinología HIPOTIROIDISMO “Manejo de la paciente en edad reproductiva. Casos clínicos” Ana María Orlandi Unidad Endocrinología Ana M. Orlandi Unidad Endocrinología Hospital T. Alvarez

HIPOTIROIDISMO: “Manejo de la paciente en edad reproductiva HIPOTIROIDISMO: “Manejo de la paciente en edad reproductiva. Casos clínicos” Enfermedad tiroidea es el 2° desorden endócrino más frecuente que afecta la mujer en edad reproductiva Incidencia de hipotiroidismo clínico en embarazo 0.3 – 0.5% y de 3 – 5% para subclínico (USA) 1.6 -2% HC y 4.6 -11.8% HSC (Europa)

Hipertiroxinemia materna aislada: T4 libre disminuída con TSH normal HIPOTIROIDISMO: “Manejo de la paciente en edad reproductiva. Casos clínicos” Hipotiroidismo clínico: cuadro sintomático de deficiencia de HT ( con TSH elevada y hormonas periféricas disminuídas) ATT ~ 80% Hipotiroidismo subclínico: evidencia bioquímica de deficiencia tiroidea con TSH elevada y hormonas periféricas normales, con escasas o ausentes manifestaciones clínicas ATT ~ 50% Hipertiroxinemia materna aislada: T4 libre disminuída con TSH normal

Tópicos a discutir Mujer embarazada con sospecha de hipotiroidismo. Qué hormonas solicitar para permitir el diagnóstico? Cuales son los niveles hormonales que confirman eutiroidismo? Qué hacer una vez diagnosticado la hipofunción durante el embarazo? Hay diferencia en la conducta ante hipotiroidismo subclínico o clínico? Si una mujer toma Levotiroxina y manifiesta deseos de embarazo, debe tomarse algún recaudo? En que embarazada debería pedirse TSH como screening? Mujer gestante con aTPO (+) y eutiroidismo, se debe tomar alguna conducta? Manejo de T4 en el post-parto. Qué alteraciones fetales pueden ocurrir en hijos de madres con hiper e hipotiroidismo? Qué ocurre con la hipotiroxinemia? La tiroiditis post parto requiere siempre tratamiento?

Mujer con sospecha clínica de hipotiroidismo ¿ qué hormonas solicitaría para permitir el diagnóstico? ¿Cuáles son los niveles hormonales que dan seguridad de eutiroidismo?

Evaluación tiroidea durante el embarazo en mujeres sanas de areas yodo suficientes. (Soldin 2004) Trimestre de Embarazo 1º 2º 3º TSH (mUI/L) 0,89 ± 0.58 1.17 ± 0.08 1.16 ± 0.08 T3 total (ng/dl) 174 ± 6 182.6 ± 6.3 208.2 ± 7.2 T4 total (µg/dl) 10 ± 0.3 10 ± 0.3 10.1 ± 0.3 T4 libre (ng/dl) 0,96 ± 0.03 0.8 ± 0.02 0.8 ± 0.02 Tg (µg/L) 15.5 ± 1.96 14.9 ± 2.05 18.6 ± 2.8

FUNCION TIROIDEA: RANGOS DE REFERENCIA Y CORRELACION CLINICA-OBSTETRICA Mereshian, P; Bergoglio, L y col RAEM 2006, 43, Supl. TSH mU/ml T4 total ug/dl T3 total ng/ dl T4 libre ng/dl T3 libre pg/ml I T3 L I T4 L 1º T 1.7± 0.8 11.6± 2.2 173± 40 1.26± 0.1 3.5± 0.6 152± 39 10.3± 2.5 2º T 2.0± 0.8 12.3± 2 198± 36 1.1± 0.1 3.22± 0.5 150± 28 9.3± 1.8 3º T 2 ± 0.8 12 ± 2.8 191± 29.7 1.0± 0.2 3 ± 0.6 143± 23 9 ± 2.7 Control 1.7 ± 0.8 8.5± 1.3 126± 19 1.25± 0.1 2.9± 0.4 123± 5.4 7.8± 1.6 T4 T, T4L, T3T en cada T ≠ a controles ( p<0.05) TSH no ≠ entre embarazadas y controles Para T3T y T4 T se debe ajustar el rango de no embarazadas en un factor de 1.4

Stagnaro Green, A Thyroid 2011

Eur Thyroid Journal Jun 2014

Nov 2009 Paciente 28 a concurre para evaluación tiroidea por antecedentes fliares. de tiroideopatía (padre operado de TH y hermano con H-) Sin St de disfunción. Ciclos regulares . E: 1 P: 1 EF: Bocio difuso 35 g aumentado de consistencia. Se solicita TSH T4L aTPO ECO TSH 2.50 T4L 1.10 aTPO 268 ECO: Heterogénea, difusa con nódulo de 4.5 mm en LI Se cita para control períódico o ante gesta Octubre 2010 TSH 2.81 T4L 1.2 ECO estable. Cito ante busqueda de gesta para actualizar TSH Febrero 2011 Test embarazo + Solicito perfil A los 7 días aporta de 7° semana gesta TSH 3.30 T4L 1.11 . Se inicia T4 32.5 ug/d Cursó todo el embarazo con igual requerimiento y valores TSH y T4L normales en cada T Parto Sep 2011 ( cesárea) s/p. RN s/p PNN normal . Lactancia si. Se suspende T4

Mayo 2012 A 4 meses de suspensión de T4 TSH 16.80 T4L 0.48 Lactancia si Sin ST ni SG de hipotiroidismo Se reitera labo al mes Junio 2012 TSH 7.97 T4L 0.56 . Suspendió lactancia . Recuperó ciclos. Control Al año parto TSH 2.28 T4L 0.90 aTPO 14 ( h 0.5) Noviembre 2013 Cursando gesta de 8 semanas concurre con laboratorio pedido TSH 2.29 T4L 0.93 aTPO 0.44 Por antec previo se reitera TSH en 2 semanas Diciembre 2013 Semana 10° gesta TSH 0.59 T4L 1.18 Ultimo control Abril 2014 Gesta sem 30° TSH 2.42 T4L 0.82 FPP 10/6

Una vez diagnosticado el hipotiroidismo durante el embarazo ¿ qué hacer ? ¿Hay diferencias en la conducta de acuerdo a si el hipotiroidismo es clínico o subclínico?

Dificultad para la concepción. RIESGOS MATERNOS Dificultad para la concepción. Mayor frecuencia de abortos y prematurez. Preeclampsia-Eclampsia. Desprendimiento placentario. Hemorragia post-parto. RIESGOS FETALES Y NEONATALES Retardo de crecimiento intrauterino. BPEG. Aumento de morbimortalidad perinatal. Mayor frecuencia de malformaciones. Disfunción tiroidea fetal. Alteraciones en el desarrollo intelectual. Casey 2006; Casey 2007; Davis 1988; Harborne 2004; Leung 1993; Abalovich 2002; Haddow 1999; Pop 1999

Eur Thyroid Journal Jun 2014

HIPOTIROIDISMO Y EMBARAZO DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO T4 LIBRE normal (HS) o baja (HC) TSH elevada (NHANES III > 4.12 mUI/L ) (Casey 2005, >97.5 percentilo para la edad gestacional: 2.74 a 5.09 mUI/L) Anti TPO TRAb (pacientes con historia de Basedow)

HIPOTIROIDISMO Y EMBARAZO RECOMENDACIONES Si el hipotiroidismo clínico se diagnostica durante el embarazo, los TFT deben normalizarse lo antes posible mediante rápido tratamiento con L-T4. Se busca alcanzar TSH menores de 2.5 mUI/L en el primer trimestre ( o 3 mUI/L en el 2º y 3º) o bien rangos de TSH específicos para cada trimestre. Los TFT deberían repetirse luego de 30 a 40 días de tratamiento. (Recom A) ATA 2007 ATA 2011 ATA 2011

HIPOTIROIDISMO Y EMBARAZO RECOMENDACIONES El hipotiroidismo subclínico ha demostrado estar asociado con eventos adversos para la madre y el feto (Recom B). Aunque la eficacia del tratamiento con L-T4 no ha sido probada debidamente, el panel recomienda el reemplazo con L-T4, dado los potenciales beneficios sobre los potenciales riesgos ( Recom. I ) ATA 2007 ATA 2011 ETA 2014

Si la mujer toma Levotiroxina y manifiesta sus deseos de embarazar ¿debe tomarse algún recaudo?

Rotondi et al. Eur J Med 151: 695-700,2004 Effects of increased thyroxine dosage pre-conception on thyroid function during early pregnancy. Rotondi et al. Eur J Med 151: 695-700,2004 Objetivo: Comparar los efectos del embarazo sobre T4L en 25 mujeres hipotiroroideas tratadas con diferentes dosis de T4 pre embarazo. Grupo 1 (14 pac) con dosis parcialmente supresiva de L-t4 para mantener TSH media de 0.48 muI/ L y una T4L de 1.52 ng/ml. en pre-concepción. Grupo 2 (11 pac) mantuvieron igual dosis de L-T4 para mantener TSH media de 1.84 y T4 L de 1.17 ( p< 0.001 vs el grupo 1) pre concepción. Durante el embarazo : TSH : grupo1 1.33 vs grupo 2 2.40 (p NS) T4L : grupo 1 1.28 vs grupo 2 1.05 (p< 0.01) Grupo 2: 36% de T4L normal baja vs 0% grupo 1 (p <0.05) Concluyen En mujeres que en pre-concepcion alcanzan TSH en niveles normales bajos , el ajuste de la dosis de T4 muestra beneficios en la evaluación de la función en los primeros meses de embarazo.

Loh y col Thyroid 2009

Negro R y col JCEM 2010

HIPOTIROIDISMO Y EMBARAZO RECOMENDACIONES Si se diagnosticó el hipotiroidismo antes del embarazo, se recomienda ajustar la dosis de LT4 para que la TSH no sea mayor de 2.5 mUI/L previo a la concepción. ( Recom. B ) ATA 2007

Abril 2008 Paciente 25 años con antecedente de 4 abortos espontáneos. Ultimo 2 meses antes de consulta. Antec. Fliar: tía con tiroideopatía. Aporta de 3/2008 TSH 3.7 Refiere test de embarazo +. Se indica extracción urgente perfil y comenzar T4 25 ug/d Mayo 2008 TSH 3.60 T4L 1.06 aTPO < 10 aTg < 20 . Se aumenta T4 a 50 x 3 y 25 x 4 Octubre 2008 Sem 32° de gesta bajo T4 50 x 4 y 62.5 x 3 TSH 1.69 T4L 0.90 Diciembre 2008 Parto por cesárea RN 3.390 PPN normal Lactacia si. Se disminuye T4 a 50 ug/d Al año del parto Bajo T4 25 ug/ d TSH 1.84 T4L 1.35. Se suspende T4 y cito ante busqueda de gesta Octubre 2010 TSH 4.12 T4L 1.11 aTPO neg. Se indica T4 25 y 37. 5 en dias alternos Febrero 2013 Aborto espontáneo 1/2013. Bajo T4 25 ug/d y sin controles en últimos 2 años

¿En qué embarazadas debería pedirse TSH como screening?

Jiri Horacek et al Eur J of Endocr(2010) 163 645–650 Universal screening detects two-times more thyroid disorders in early pregnancy than targeted high-risk case finding Jiri Horacek et al Eur J of Endocr(2010) 163 645–650 Se estudiaron 400 embarazadas seleccionadas al azar en sem 9ª - 11º. Se encontró: 41 (10,3%) con TSH > 3.5 mIU/l 8 (2%) con FT4 < 10 pmol/l y 33 (8.3%) con aTPO-Ab > 50 IU/ml Un total de 65 mujeres (16.3%) tenían al menos una alteración para criterio de alto riesgo: TSH  10.3% T4L  2% aTPO (+) 8.3% 49 mujeres fueron tratadas con T4 por TAI (42), H- (34) o ambos (27) 22/49 (45%) presentaron ≥ criterios de alto riesgo

Chang and Pearce - Journal of Thyroid Research 2013

CONCLUSIONES No puede recomendarse el screening universal para el diagnóstico de disfunción tiroidea durante el embarazo hasta que estudios prospectivos demuestren claramente su beneficio sobre el costo. Se acepta una estrategia « agresiva » basada en el descubrimiento de casos que encuadren en las condiciones anteriormente ennumeradas . Esta estrategia requiere una estrecha colaboración entre obstetras y endocrinólogos.

Embarazada con aTPO+ y eutiroidea ¿alguna conducta endocrinológica?

Marzo 2012 Paciente de 33 años cursando gesta de 22 semanas concurre a eval. Tiroidea con los siguientes estudios Semana 1° o 2° gesta TSH 1.61 T4L 0.92 aTPO 122 aTg 75 ( h 4.1) Semana 18° TSH 2.26 T4L 1.12 aTPO 38 ( h 15) AP: E: 5 P 2 ( 1 hijo vivo) E 1 en curso A 2 (esp) Diagnóstico de trombofilia en tratamiento con heparina. Controles obstétricos normales AF: Tía con hipotiroidismo EF: s/p .. Tiroides difusa, 30 gr Se solicita laboratorio y ECO Abril 2012 Semana 27° TSH 1.93 T4L 0.90 aTg 50 ( h 40) ECO s/p Cito post parto Junio 2012 Parto por cesárea sem 35° . Lactancia si. RN normal. Abril 2014 Cursando semana 10° gesta TSH 1.87 T4L 1.00 Junio 2014 Semana 17° TSH 2.27 T4L 1.05 Agosto 2014 Semana 23 ° TSH 2.35 T4L 0.93 FPP 10/2014

HIPOTIROIDISMO Y EMBARAZO RECOMENDACIONES Las mujeres con TAI + quienes se hallan eutiroideas al comienzo del embarazo, deben ser monitoreadas con TSH, pues se hallan en riesgo de desarrollar hipotiroidismo (Recom.A) ATA 2007 ATA 2011

Manejo con levo en el post parto ¿qué hacer con la medicación?

VARIACIONES EN LOS REQUERIMIENTOS DE LEVOTIROXINA ENTRE EL EMBARAZO Y EL POST PARTO PREGNANCY POSTPARTUM L-T4 n VARIATION L-T4 DOSE % g/day (X  DS) 36 increased 25 69.4 decreased 39.26  17.67 8 22.2 unchanged 3 8.3 20.8  7.22 13 unchanged 2 15.4 decreased 62.5 10 76.9 1 7.7 increased 18.0 2 decreased 1 50.0 unchanged 87.0 TOTAL 51* *Pregnancies that could be followed up during the postpartum period.

HIPOTIROIDISMO Y EMBARAZO RECOMENDACIONES Luego del parto, la mayoría de las mujeres requieren descender la dosis de L-T4 (Recom A) a niveles similares a los de la preconcepción. El monitoreo de la función tiroidea debe realizarse, al menos durante los primeros 6 meses post parto. ATA 2007 ATA 2011

Qué alteraciones fetales pueden ocurrir en hijos de madres con hipotiroidismo? Qué ocurre con la hipotiroxinemia?

COMPLICACIONES FETALES ASOCIADAS A HIPOTIROIDISMO DURANTE EL EMBARAZO Poppe K. and Glinoer D. Human Reproduction Update. 9 (2) 1-13, 2003 Frecuencia %* Hipotiroidismo Referencias Distres fetal en el parto Aumentada 14 OH Wasserstrum & Anania (19 95) 31 Davis et al . (1988) 9 SCH Leung (1993) 22 Prematuro/ bajo peso al nacer 13 Abalovich et al. (2002) 4 Malformaciones congénitas Aum entada 6 12 3 Muerte fetal 8 Allan . (2000) - 20 Montoro . (1 981) Muerte perinatal * Porcentajes tomados (o recalculados) de los estudios mostrados en las Referencias OH: hipotiroidismo clínico; SCH: hipotiroidismo subclínico

HIPOTIROIDISMO Y EMBARAZO Las complicaciones son más frecuentes en hipotiroidismo clínico que en Hipotiroidismo subclínico ATA 2007 ETA 2014

HIPOTIROXINEMIA MATERNA Y DESARROLLO NEUROPSICOLOGICO Pop 1999 Pop 2003 Julves 2013 Kooitra 2006 Finken 2013 Vermiglio 2004 Román 2013 Oken 2009 Chevrier 2011 Craig 2012

La tiroiditis post parto requiere siempre tratamiento?

TIROIDITIS POST PARTO 5-9 % de mujeres sin historia de enfermedad tiroidea 25% fase H(+) transitorio seguido de H(-) 35-40% H (-) o H (+) aislado 77% recuperan función dentro 1º año 11- 56% hipotiroidismo definitivo (niveles de TSH y aTPO más altos) Relación con depresión post parto, presencia de bocio.

CASO CLINICO Paciente 33 años consulta para evaluación tiroidea por astenia y antecedentes madre y hermano con hipotiroidismo . Ciclos regulares. EF: s/p Qué estudios solicita? TSH - T4 libre - aTPO Resultados: TSH 2.25 - T4 libre 1.14 - aTPO 21.6 Qué conducta adopta? Control periódico A 10 meses 1ª consulta cursa gesta de 3 meses. Clínicamente eutiroidea. TSH T4 L aTPO TSH 2.71 - T4 libre 1.07 aTPO 79 - aTg 353 Tratamiento con T4 a dosis bajas ( 25 g/día). La misma se fue aumentando hasta dosis final de T4 de 50 y 37.5 g/día en días alternos al 7º mes

Aporta 9º mes de gesta TSH 1.04 T4 libre 1.14 (bajo T4 igual dosis) Parto eutócico (junio) varón sano, PNN normal. A dos meses postparto sin síntomas ni signos de disfunción. Lactancia (+). Qué conducta adopta? Se suspende T4 y estudio función tiroidea a 45 días Resultados: TSH: 27.97 T4 libre 0.56 aTPO 253 aTG 299 Clínicamente eutiroidea. No bocio ID: Tiroiditis postparto  Tratamiento con T4 ?  Control periódico ? A 2 meses TSH 9.41 T4 libre 0.82 Clínicamente eutiroidea. Se mantiene conducta expectante A 6 meses TSH 3.07 T4 libre 1.02 Ciclos regulares desde 2/04. Continúa en control A 9 meses post parto TSH 1.89 T4 libre 1.04 aTPO 60 ATg 383 A 3 años post parto TSH 1.60 T4 libre 1.25

SELENIO Y EMBARAZO Suplemento de selenio en embarazadas con aTPO + no reduce preeclampsia significativamente No diferencias significativas en tasa de abortos o pretérminos entre grupo bajo selenio o placebo No diferencias significativas en tasa de hipertensión gestacional entre grupo bajo selenio o placebo Abruptio plancentae no varió con agregado de selenio Impacto favorable en incidencia de hipotiroidismo definitivo vs placebo Tasa más baja de cambios ecográficos de tiroiditis Selenio redujo TPP en 41%

EVALUACION DE FUNCION TIROIDEA EN EMBARAZO: CONCLUSIONES Necesidad de contar con rangos de referencia de embarazadas normales para los distintos trimestres de la gestación Tener en consideración los grupos de riesgo para decidir el screening Considerando la variabilidad de los test de función tiroidea en el embarazo, la determinación de TSH y de anticuerpos antitiroideos sería una adecuada estrategia para descartar disfunción y autoinmunidad tiroideas. Discusión abierta acerca de screening universal o de casos de riesgo

SECTOR TIROIDES Ana M. Orlandi Ana Puscar Genoveva Frascaroli Laila Bielski Luciana Levi Patricia Sobrado Ana Sequera Gabriel Fideleff Muchas gracias!!!!