Inhibidores en Hemofilia A Nino Haya Unidad de Hemostasia y Trombosis Servicio de Hematología Hospital Universitario La Fe

Hemofilia La enfermedad hemorrágica congénita más importante que padece el hombre. Incidencia 1/5000 varones. Tipo Hemofilia A: déficit de FVIII (85%) Hemofilia B: déficit de FIX (15%) Gravedad Grave <1 UI/dL 40% Moderada 1-5 UI/dL 10% Leve >5 UI/dL 50% Hematología, marzo 2010

Inhibidores en Hemofilia En el momento actual es la complicación más importante en el tratamiento de los pacientes hemofílicos Aparición en los primeros años de vida, hemofilia grave El tratamiento de estos pacientes supone un gran reto para el médico Similar número de hemorragias, pueden ser más graves Necesidad de mayores recursos humanos y económicos Hematología, marzo 2010

Guión ¿Qué son los inhibidores? Epidemiología Factores endógenos Factores ambientales Hemofilia A moderada y leve ¿Cuándo efectuar la detección? Tratamiento de los episodios hemorrágicos Tratamientos de inmunotolerancia Pautas y registros Variables influyentes Aspectos claros y controversia Hematología, marzo 2010

¿Qué son los Inhibidores? Sustancia que impide o detiene una función o actividad en el organismo. Anticuerpos dirigidos frente a factores de la coagulación. Neutralizan la actividad de los factores. Auto o Aloanticuerpos. Frente a proteínas extrañas. Células presentadoras de antígeno Hematología, marzo 2010

Epidemiología de Inhibidores Incidencia de 25-35% en hemofilia A grave. En hemofilia B mucho menos frecuentes (<5%) Aparición tras las primeras exposiciones En hemofilia A moderada y leve 7-10% Influencia de factores endógenos. Influencia de factores ambientales Hematología, marzo 2010

Factores Endógenos Mutación causal Influencia de la raza, > incidencia en hemofílicos afroamericanos. Agrupación familiar, 50% entre hermanos frente al 9% con familiares más lejanos. Mutación causal Influencia de la raza: Los hemofílicos graves de origen afro-americano tienen doble incidencia que los de origen caucasiano. En este sentido un aspectos a tener en cuenta podría se que los concentrados de factor VIII infundidos habitualmente aportan los polimorfismos propios del factor VIII característicos de los caucasianos. Esto podría provocar una mayor respuesta del sistema inmune en otras razas (comunicación personal de T. Howard). Hematología, marzo 2010

Kogenate Recombinate Hematología, marzo 2010 Viel KR, et al. N Engl J Med 2009; 360(16):1618-1627

Factores Endógenos Mutación causal Influencia de la raza, > incidencia en hemofílicos afroamericanos. Agrupación familiar, 50% entre hermanos frente al 9% con familiares más lejanos. Mutación causal Hematología, marzo 2010

Mutación Causal Mutaciones de alto riesgo (21-88%) Grandes deleciones Inversiones Mutaciones de parada prematura Mutaciones de riesgo bajo (10%) Mutaciones de cambio de sentido Pequeñas deleciones e inserciones Mutaciones en los lugares de procesamiento del RNA Oldenburg J, et al Beitr.Infusionsther.Transfusionsmed. 1997;34:224-30:224-30. Hematología, marzo 2010

Riesgo de Inhibidor Dependiendo de la Mutación Riesgo alto 75% Dels. grandes Muts. sin sentido Inversiones del intrón 22 Deleciones pequeñas Muts. en el sitio de splicing Multidominio Dominio único cad. ligera cad. pesada zona A zona A no en C1 y C2 dominios ≠ C1 y C2 60% 40% 20% Muts. Cambio de sentido 0% Riesgo bajo Hematología, marzo 2010 Oldenburg et al. Haemophilia 2002: 8, Suppl. 2; 23-29

Otros Factores Endógenos Sistema HLA clase II Agrupación de algunos alelos en pacientes con inhibidores, sólo significación con DQA1*0102 Hay et al, Thromb.Haemost., 77, 234-237.1997 Oldenburg et al, Thromb.Haemost., 77, 238-242.1997 Estudio MIBS (Malmo International Brother Study) Genes polimórficos que codifican para citocinas y factores reguladores inmunes podrían influir en la aparición. Estudio MIBS Polimorfismo en la región promotora del gen de la interleukina 10, alelo 134, 72.7% de inh (frente a 37.5%) Astermark J, et al Blood. 2006;107:3167-72. Polimorfismo en el gen del TFNA -308G>A A/A: 72.7% G/A:46.9% G/G:39.7% Astermark J, et al Blood. 2007; 108:3739-45 Polimorfismo en el gen CTLA-4 Astermark J et al J Thromb Haemost 2007 Feb;5(2):263-5. Hematología, marzo 2010

Factores Ambientales Edad de la primera exposición. Infusión continua. Lorenzo JI, et al. Br.J Haematol 2001;113:600-03. van der Bom JG, et al. Thromb.Haemost. 2003;89:475-79. Infusión continua. Sharathkumar A, et al. J Thromb.Haemost. 2003;1:1228-36. Sobreestímulo del sistema inmune coincidiendo con la administración del concentrado de factor. Tipo de concentrado P/R. Administración del factor de forma intensiva. Profilaxis. Revisión sistemática Estudios prospectivos en PUP < incidencia con un único producto plasmático. Incluso con inh HR. Wight y Paisley Haemophilia 2003; 9: 418-35 Estudio prospectivo en PUP en hem. Graves y moderados Si se consideran los HR no hay diferencias Kreuz W, et al. Semin.Thromb.Hemost. 2002;28:285-90. Estudio retrospectivo francés Mayor riesgo con productos recombinantes que con un plasmático con proteína VW. Goudemand J, et al Blood. 2006;107:46-51. Hematología, marzo 2010

Hematología, marzo 2010

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Factores Ambientales Edad de la primera exposición. Infusión continua. Lorenzo JI, et al. Br.J Haematol 2001;113:600-03. van der Bom JG, et al. Thromb.Haemost. 2003;89:475-79. Infusión continua. Sharathkumar A, et al. J Thromb.Haemost. 2003;1:1228-36. Sobreestímulo del sistema inmune coincidiendo con la administración del concentrado de factor. Tipo de concentrado P/R. Administración del factor de forma intensiva. Profilaxis. Hematología, marzo 2010

Tipo de Concentrado Revisión sistemática del año 2003. Estudios prospectivos, el empleo de un único producto plasmático menor incidencia. Wight J, Paisley S. Haemophilia 2003 Jul;9(4):418-35. Menor incidencia con productos plasmáticos. Goudemand J, et al, Blood 2006 Jan 1;107(1):46-51. Chalmers EA, et al, Haemophilia 2007 Mar;13(2):149-55. CANAL estudio, similar incidencia con P/R. Gouw SC, et al, Blood 2007 Jun 1;109(11):4648-54. Hematología, marzo 2010

Hematología, marzo 2010 Goudemand J, et al, Blood 2006 Jan 1;107(1):46-51.

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Estudio multicéntrico internacional Estudio fase IV Aleatorizado, grupos paralelos Hemofílicos A grave (n=300) < 6 años Previamente no tratados (o <5 ED otros) Seguimiento hasta los 50 ED Hematología, marzo 2010

Exposición Intensiva Canal Study En la primera exposición al FVIII hay + riesgo de inhibidores. Si es intensa (5 ó + días). Si es cirugía. Durante las primeras 50 exposiciones. Tratamiento intensivo. Dosis de factor >50UI/kg. La profilaxis efecto protector. Gouw SC, et al, Blood 2007 Jun 1;109(11):4648-54. Hematología, marzo 2010

Factores Ambientales Profilaxis. Edad de la primera exposición. Lorenzo JI, et al. Br.J Haematol 2001;113:600-03. van der Bom JG, et al. Thromb.Haemost. 2003;89:475-79. Infusión continua. Sharathkumar A, et al. J Thromb.Haemost. 2003;1:1228-36. Sobreestímulo del sistema inmune coincidiendo con la administración del concentrado de factor. Tipo de concentrado P/R. Administración del factor de forma intensiva. Profilaxis. Morado M, et al Haemophilia. 2005;11:79-83. Santagostino E, et al. Br J Haematol. 2006;132:800-01. Kurnik K,et al. Haemophilia 2009 Oct 29;16:256-62. Hematología, marzo 2010

Hemofilia A leve Incidencia ¼ con respecto a HAG Mutaciones de cambio de sentido en la cadena ligera Exposición intensiva al factor Cambio en el patrón de sangrado Hemofilia adquirida Inhibidor puede reaccionar frente a FVIII exógeno o también al propio Desaparición espontánea. Tratamiento inmunosupresor Hay CRM, et al.Thromb Haemost 1998 Apr;79(4):762-6. Hematología, marzo 2010

¿Cuándo Detectar Inhibidores? Cada 3-4 exposiciones o cada 3-4 meses Hasta 20 primeras exposiciones Cada 3-4 meses Hasta los 10 años ó 200 exposiciones. Después, determinaciones anuales Tras cambio de producto: más intenso. Ante sospecha o cirugía programada Hematología, marzo 2010

Tratamiento Hematología, marzo 2010

Objetivos del Tratamiento Tratamiento de los episodios hemorrágicos C FVIII a elevadas dosis Productos rodeantes (Bypasseantes). APCCs (FEIBA®) rFVIIa (Novoseven®) Tratamientos de inmunotolerancia Erradicación del inhibidor Nos permitirá volver a los tratamientos sustitutivos a dosis habituales Hematología, marzo 2010

Tratamiento de las Hemorragias Inmovilización / compresión Aplicación de frío donde sea posible Administración del factor indicado La prontitud en el tto es importantisima Tratamiento Domiciliario Hematología, marzo 2010

Tratamiento de las Hemorragias Recursos disponibles DDAVP Concentrados de FVIII APCC rFVIIa Inmunoadsorción Hematología, marzo 2010

Concentrados de FVIII Es el tratamiento más eficaz cuando conseguimos unos adecuados valores plasmáticos. Fácil monitorización con los ensayos habituales. Hematología, marzo 2010

rFVIIa FEIBA Similar eficacia Similar riesgo trombótico Origen recombinante Dosis recomendada 90g/kg/2-3h No respuesta anamnésica Mecanismo de acción dos propuestas. FT dependiente FT independiente Origen plasmático Dosis: 50-200 U/kg/día, en 1-3 dosis Respuesta anamnésica del 30% El verdadero mecanismo de acción no es conocido FII y FXa (GT en superficie plaquetar) Similar eficacia Similar riesgo trombótico Monitorización clínica Hematología, marzo 2010

Manejo de las hemorragias Bajos FVIII Respondedores FEIBA/rFVIIa Altos Título Hemorragia leve Hemorragia grave Respondedores inicial rFVIIa /FEIBA rFVIIa /FEIBA >5 UB Inmunoadsorción + FVIII   <5 UB rFVIIa /FEIBA FVIII rFVIIa /FEIBA Inmunoadsorción +FVIII Hematología, marzo 2010

Hematoma Faríngeo Hematología, marzo 2010

Profilaxis en Pacientes con Inhibidores Experiencia limitada En general son pequeñas series de casos Algunos sólo Abstract a congresos Estudios retrospectivos Sólo uno prospectivo Hematología, marzo 2010

Novoseven en Profilaxis 22 pacientes con profilaxis secundaria Aleatorizados a dos dosis 270 o 90 g/kg/día Tres periodos de seguimiento de 3 meses cada uno Preprofilaxis Profilaxis Posprofilaxis Reducción significativa de hemorragias 90 g/kg/día: de 5.6 3 mes 270 g/kg/día: de 5.3 2.2 mes Reducción en el periodo postprofilaxis también No diferencias significativas entre las dosis La reducción más marcada con los hemartros espontáneos Elevado coste Konkle BA, et al. J Thromb Haemost 2007; 5(9):1904-1913 Hematología, marzo 2010

Objetivos del Tratamiento Tratamiento de los episodios hemorrágicos C FVIII a elevadas dosis Productos rodeantes (Bypasseantes). APCCs (FEIBA®) rFVIIa (Novoseven®) Tratamientos de inmunotolerancia Erradicación del inhibidor Nos permitirá volver a los tratamientos sustitutivos a dosis habituales Hematología, marzo 2010

Inducción de la Tolerancia Inmune Administración reiterada de CFVIII Éxito en el 60-80% Tiempo muy variable para el éxito Permite pasar a tratamientos sustitutivos Diferentes esquemas de tratamiento Diferentes registros Hematología, marzo 2010

Inducción de la Tolerancia Inmune Administración reiterada de CFVIII Éxito en el 60-80% Tiempo muy variable para el éxito Permite pasar a tratamientos sustitutivos Diferentes esquemas de tratamiento Diferentes registros Éxito en ITI Inhibidor negativo Recuperación 66% Vida media > 6h Hematología, marzo 2010

Inducción de la Tolerancia Inmune Administración reiterada de CFVIII Éxito en el 60-80% Tiempo muy variable para el éxito Permite pasar a tratamientos sustitutivos Diferentes esquemas de tratamiento Diferentes registros Hematología, marzo 2010

Protocolos de inmunotolerancia Protocolo de Bonn: 100 UI/kg/12h + FEIBA Protocolo a dosis bajas Valencia, 50 UI/kg/24h + esteroides Los Ángeles, 50UI/kg/24h Holandés, 25 UI/kg 3 días x semana Protocolo de Malmö Factor a dosis altas + Cy + IG La inmunosupresión por si sola no es efectiva Hematología, marzo 2010

Variables en los Registros Nº Pacientes Éxito Título Pre ITI Título máximo Dosis de factor Infección catéter R Internac. Mariani, 1994-2001 295 62% SI 100UI/kg/d R USA DiMichele D, 2002 148 72% Dosis bajas R Alemán Lenk, 1997 106 81% R Español Haya, 2001 42 68% 100UI/kg/d R Español (2009) 99 69% NO tendencia Hematología, marzo 2010

Puntos de Consenso Hemofílicos con inhibidores en edad pediátrica debe ser sometido a ITI. Un título de inhibidor pre ITI < 10UB/mL es la única variable de buen pronóstico en todas las series o Registros. Tratamiento de los episodios hemorrágicos con rFVIIa Los pacientes con título más alto tendrían un peor pronóstico. El inicio del ITI con <10UB es la variable más claramente relacionada con un buen pronóstico. Datos procedentes del IITR y NAITR (Kroner, 1999). Inicio del ITI <10UB. 85% éxito en 11 meses. >10UB 33% éxito en 15 meses. Otras series también ofrecen similar resultado Mauser-Bunschoten EP, et al. Blood 1995 Aug 1;86(3):983-8. Smith MP, et al. Thromb Haemost 1999 Jan;81(1):35-8. Hematología, marzo 2010

Puntos de Debate Dosis de concentrado de factor empleada en el ITI Tipo de concentrado Edad en el momento del ITI Demora Infección de los accesos venosos o reactividad del sistema inmune. Inmunosupresión Hematología, marzo 2010

Protocolo Prospectivo Internacional ITI Study Criterios de inclusión Hemofilia A grave. < 24 meses con inhibidor. Título de inhibidor 5-200UB. Edad < 8 años. Aleatorización a dos dosis. 50 UI/kg 3 x semana 200 UI/kg/día. www.itistudy.com Hematología, marzo 2010

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Puntos de Debate Dosis de concentrado de factor empleada en el ITI Tipo de concentrado Edad en el momento del ITI Demora Infección de los accesos venosos o reactividad del sistema inmune. Inmunosupresión De forma tradicional se ha empleado el mismo CFVIII que dio origen al inhibidor. En los diferentes registros NO hay diferencias significativas al analizar esta variable. Series de pacientes tratados con concentrados recombinantes con buenos resultados. En series cortas de pacientes sin respuesta al ITI con concentrados de alta pureza, tienen éxito al cambiarlos a concentrados ricos en FVW. Kreuz W, Haemophilia 1996; 2 (Suppl 1),19. Kurth M, et al. Haemophilia 2006: 12 (suppl 2), 63. Hematología, marzo 2010

Utilización de Inmunosupresión La inmunosupresión, por si sola, no es efectiva en la erradicación del inhibidor Puede tener cierto papel asociados a la administración de concentrados de factor Protocolo de Malmö No utilizar inmunosupresión en <6 años Rituximab y CFVIII resultados alentadores Mathias M, et al. Br J Haematol 2004 May;125(3):366-8. Carcao M, Haemophilia 2006 Jan;12(1):7-18. Hematología, marzo 2010

Rituximab Dosis 375mg/m2 x4 o más Mayor respuesta al aplicarlo conjuntamente con CFVIII La respuesta es menos mantenida de lo pensado inicialmente, (15%). Dudas por los efectos secundarios a largo plazo Hematología, marzo 2010

ITI de Rescate Cambio a un concentrado plasmático con FVW Asociación de inmunosupresión Un solo agente o combinación Rituximab Corticoides, ciclofosfamida, tacrólimus vincristina. Hematología, marzo 2010

Pacientes en CV Pacientes graves con inhibidor: 21 ITI: 20 Éxito:17 (1 recidiva) Fracaso: 3 En tto: 2 Con inhibidor actualmente: 7 Pacientes moderados y leves: 4 Todos sin inhibidor actualmente Hematología, marzo 2010

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