Primer Módulo CURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOC Dr Primer Módulo CURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOC Dr. Luis Puente Maestu PARTE 2 CORTICOIDES INHALADOS EN LA EPOC Dr. Borja G. Cosío Dra. Raquel Extremera Hospital Universitario Son Espases. Palma de Mallorca

Agenda Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor” Conclusiones

Definición de EPOC Enfermedad prevenible y tratable Enfermedad crónica, lentamente progresiva Obstrucción al flujo aéreo (FEV1 / FVC < 70) No cambia de forma significativa durante varios meses GOLD: asociada a una respuesta inflamatoria anormal del pulmón a gases o partículas nocivas Efectos extrapulmonares que pueden contribuir a la gravedad en algunos pacientes

Efectos de los ICS sobre la inflamación Células inflamatorias Células estructurales Células epiteliales Eosinófilos ↓número (apoptosis) ↓citocinas ↓mediadores Linfocitos T Células endoteliales ↓citocinas Efecto de los glucocorticoides ↓exudación de plasma Mastocitos ↓número Glándula mucosa Macrófagos ↓secreción de moco ↓citocinas Células dendríticas Músculo liso ↓citocinas ↓número ↑ receptores β2

Tratamiento de la EPOC Síntomas FEV1 Abandono del tabaco, actividad física, vacunaciones Broncodilatadores solos o en combinación Asociar broncodilatadores y glucocorticoides inhalados, rehabilitación Teofilina Oxígeno domiciliario Cirugía leve moderada grave muy grave Síntomas FEV1 Guía clínica de diagnóstico y tratamiento de la EPOC 2008

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Glucocorticoides en la EPOC Tratamiento fundamental del asma EPOC: La inflamación no se suprime con corticoides, incluso a dosis altas 10% respondedores: asma concomitante Tratamiento a largo plazo con GC inhalados no reduce la progresión de la enfermedad (ISOLDE, EUROSCOP, Lung Health Study) Desfavorable relación beneficio-riesgo

Efecto del tratamiento con GC orales en el perfil inflamatorio celular del esputo inducido en EPOC Pacientes EPOC (n = 8) 64  5,1 año; FEV1 = 48% FEV1=1,20 l FEV1=1,27 l FEV1=1,30 l Recuento celular (% total)

Efecto de dosis altas de GC inhalados en los marcadores inflamatorios del esputo inducido en EPOC Pacientes EPOC (n = 13); 62 ± 2 años; FEV1= 49,5% a b % Neutrófilos IL - 8 ng/ml Culpitt S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160 (5): 1635-1639.

Modulación farmacológica de la inflamación HAT - complejo HDAC PCAF CBP p65 GR p50 - Nucleosomas Glucocorticoides e inflamación

El estrés oxidativo induce resistencia a los esteroides Estrés nitrosativo Estrés oxidativo Peroxinitrito membrana celular Teofilina - ↑ PI3K - δ P Akt Degradación por proteasomas Degradación por proteasomas Mechanism of reduced HDAC2 in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative stress activates the enzyme phosphoinositide-3-kinase (PI3K)- , which then phosphorylates downstream kinases such as Akt resulting in the phosphorylation and inactivation of histone deacetylase-2 (HDAC2). In addition, oxidative and nitrative stress generate peroxynitrite, which nitrates (NO) tyrosine residues (Tyr) on HDAC2 to inhibit its activity. These modifications of HDAC2 result in its ubiquitination (Ub), targeting the enzyme for degradation by the proteasome, and thus leading to profound corticosteroid resistance. NO Tyr Ub P Ub ↓ HDAC 2 ↓ HDAC 2 Resistencia a los glucocorticoides Barnes PJ. PATS. 2009.

EPOC - asma grave Asma fumadores ASMA normal Estímulo Glucocorticoides Humo del tabaco Estrés oxidativo Peroxinitritos GR NF-kB NF-kB Acetilación de histonas (HAT) ↑HDAC2 ↓HDAC2 HAT ↑ TNF- ↑ IL-8 ↑MMP-9 - ↑ TNF- ↑ IL-8 ↑MMP-9 ↓HAT

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Estudios con corticoides inhalados a largo plazo CCLS (n = 290) EUROSCOP (n = 1.277) Lung Health (n = 1.116) ISOLDE (n = 751) Pacientes EPOC leve Fumadores / Obstrucción leve flujo aéreo EPOC moderado-grave Reclutamiento Encuesta epidemiológica Anuncio publicitario Pacientes ambulatorios VEMS basal (% teórico) 87% 77% 50% Resultado Tasa caída VEMS Tasa caída VEMS/ Exacerbaciones Tasa caída VEMS / Exacerbaciones / Calidad vida Los estudios CCLS= Estudio de la ciudad de Copenhague y EUROSCOP, se realizaron con budesonida y no hubo diferencia en la caída del VEMS. En el estudio ISOLDE se usó propionato de fluticasona, viéndose eficacia en la reducción de las exacerbaciones y en la mejoría de la calidad de vida El Lung Health Study utilizó triamcinolona como corticoide, obteniéndose una reducción de los síntomas y una mejora de la calidad de vida. En los dos primeros estudios los pacientes eran de leve grado de EPOC, por lo que cabe suponer que esta es la causa de no haber encontrado diferencias en los estudios con budesonida.

Los GC inhalados reducen la tasa media anual de exacerbaciones Exacerbaciones - paciente - año * * P = 0,026 El tratamiento con GCS inhalados (propionato de fluticasona 500 g 2 veces/dia) en el estudio ISOLDE redujo significativamente la media annual de exacerbaciones en pacientes (n=751) con EPOC (FEV1 medio 50% del pronosticado). Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. BMJ 2000; 320: 1297–1303. Burge, et al. 2000.

Discusiones de final de milenio (1999)... Editoriales Pro/Contra Inhaled Corticosteroids Are Beneficial in Chronic Obstructive Pulmonary Disease PETER M. A. CALVERLEY Department of Medicine University of Liverpool Liverpool, United Kingdom Inhaled Corticosteroids Are Not Beneficial in Chronic Obstructive Pulmonary Disease PETER J. BARNES National Heart and Lung Institute Imperial College London, United Kingdom Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(2 Pt 1):342-4.

Estudios con combinaciones: 2003 TRISTAN Lancet SZAFRANSKI Eur Respir J CALVERLEY Combinación Salm/Flutic (50/500) Form/Budes (9/320) N.º pacientes Seguimiento 1.465 12 meses 812 1.022 FEV1 46% 36% 42% (optimización) Variable principal FEV1/agudizaciones graves Edad 63 64 Los estudios CCLS= Estudio de la ciudad de Copenhague y EUROSCOP, se realizaron con budesonida y no hubo diferencia en la caída del VEMS. En el estudio ISOLDE se usó propionato de fluticasona, viéndose eficacia en la reducción de las exacerbaciones y en la mejoría de la calidad de vida El Lung Health Study utilizó triamcinolona como corticoide, obteniéndose una reducción de los síntomas y una mejora de la calidad de vida. Es de remarcar que en los dos primeros estudios los pacientes eran de leve grado de EPOC, por lo que cabe suponer que esta es la causa de no haber encontrado diferencias en los estudios con budesonida.

Estudios con combinaciones: 2009 TORCH NEJM UPLIFT INSPIRE AJRCCM OPTIMA Ann Int Med Combinación Salm/Flutic (50/500) Tio/Placebo (60%CI+LABA ) Sal/Flut vs Tio Salm/Flut + Tio (50/500/18) Nº pacientes/ Seguimiento 6.112 3 años 5.993 4 años 1.323 2 años 449 12 meses FEV1 44% 48% 39% 38% Variable principal Mortalidad Exacerbaciones Edad 65 66 64 67 Los estudios CCLS= Estudio de la ciudad de Copenhague y EUROSCOP, se realizaron con budesonida y no hubo diferencia en la caída del VEMS. En el estudio ISOLDE se usó propionato de fluticasona, viéndose eficacia en la reducción de las exacerbaciones y en la mejoría de la calidad de vida El Lung Health Study utilizó triamcinolona como corticoide, obteniéndose una reducción de los síntomas y una mejora de la calidad de vida. Es de remarcar que en los dos primeros estudios los pacientes eran de leve grado de EPOC, por lo que cabe suponer que esta es la causa de no haber encontrado diferencias en los estudios con budesonida.

Efectos sobre mortalidad: TORCH 2 4 6 8 10 12 14 16 18 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 P = 0,052 Reducción del riesgo: 17,5% Reducción absoluta: 2,6% Probabilidad de muerte (%) Placebo 15,2% SFC 12,6% Tiempo hasta la muerte (semanas) Calverley PMA, et al. NEJM. 2007.

TORCH: progresión de la enfermedad Placebo SAL FP SCP 1.100 1.150 1.200 1.250 1.300 1.350 24 156 120 48 72 96 Mayor caída en: Fumadores Bajo BMI Exacerbadores frecuentes -39 ml/año FEV1 (ml) -42 ml/año -42 ml/año -55 ml/año RATIONALE: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by an accelerated decline in lung function. No drug has been shown conclusively to reduce this decline. OBJECTIVES: In a post hoc analysis of the Toward a Revolution in COPD Health (TORCH) study, we investigated the effects of combined salmeterol 50 microg plus fluticasone propionate 500 microg, either component alone or placebo, on the rate of post-bronchodilator FEV(1) decline in patients with moderate or severe COPD. METHODS: A randomized, double-blind, placebo-controlled study was conducted from September 2000 to November 2005 in 42 countries. Of 6,112 patients from the efficacy population, 5,343 were included in this analysis. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Spirometry was measured every 24 weeks for 3 years. There were 26,539 on-treatment observations. The adjusted rate of decline in FEV(1) was 55 ml/year for placebo, 42 ml/year for salmeterol, 42 ml/year for fluticasone propionate, and 39 ml/year for salmeterol plus fluticasone propionate. Salmeterol plus fluticasone propionate reduced the rate of FEV(1) decline by 16 ml/year compared with placebo (95% confidence interval [CI], 7-25; P < 0.001). The difference was smaller for fluticasone propionate and salmeterol compared with placebo (13 ml/year; 95% CI, 5-22; P = 0.003). Rates of decline were similar among the active treatment arms. FEV(1) declined faster in current smokers and patients with a lower body mass index, and varied between world regions. Patients who exacerbated more frequently had a faster FEV(1) decline. CONCLUSIONS: Pharmacotherapy with salmeterol plus fluticasone propionate, or the components, reduces the rate of decline of FEV(1) in patients with moderate-to-severe COPD, thus slowing disease progression. Tiempo (semanas) Número de pacientes Placebo 1.261 1.248 1.128 1.049 979 906 819 SAL 1.334 1.317 1.218 1.127 1.054 1.012 934 FP 1.356 1.346 1.230 1.157 1.078 1.006 908 SFC 1.392 1.375 1.281 1.180 1.139 1.073 975 Celli et al. Am J Resp Crit Care. 2008.

Efecto sobre las exacerbaciones: TORCH Exacerbaciones - paciente - año *** P < 0,001 *** El tratamiento con GCS inhalados (propionato de fluticasona 500 g 2 veces/dia) en el estudio ISOLDE redujo significativamente la media annual de exacerbaciones en pacientes (n=751) con EPOC (FEV1 medio 50% del pronosticado). Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. BMJ 2000; 320: 1297–1303. Calverley PMA, et al. NEJM 2007.

Efectos sobre la calidad de vida: TORCH Cambios medios ajustados de puntuación total SGRQ (unidades) –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 Placebo Salm FP Seretide * † †† El cuestionario respiratorio de St George (SGRQ) fue utilizado para registrar estado de salud paciente. La población de los resultados de la salud abarcó a 4.951 pacientes a partir de 28 países en los cuales un existe SGRQ validado. La puntuación era calculada para cada uno de los tres dominios del SGRQ (síntomas, impactos y actividad) así como la puntuación total. El SGRQ fue analizado como cambio sobre el basal usando análisis repetido de las medidas. Este modelo incluyó tratamiento, hábito tabáquico, edad, género, FEV1 basal, BMI, región, visita (como variable categórica) y tratamiento por visita. El SGRQ basal y la puntuación en la visita basal también fueron incluidas en el modelo. Las diferencias estimadas del tratamiento en cada visita fueron hechas un promedio con pesos iguales para obtener el efecto total del tratamiento sobre el período del estudio. La puntuación total de SGRQ mejoró inicialmente en todos los grupos, los cambios más grandes que ocurrían con el tratamiento de SFC (una disminución de la puntuación de SGRQ indica la mejora). Se observó una mejora estadísticamente significativa en la puntuación total de SGRQ en los pacientes que tomaban SFC comparado al placebo a los 6 meses (p=0.001) y mantenida sobre el curso del estudio (p < 0.001). El cambio medio ajustado en la puntuación total de SGRQ en 3 años fue - 1.2 para los pacientes que toman SFC, - 0.2 para los pacientes que tomaban el fluticasona, 1.0 para los pacientes que tomaban el SALM y 2.1 para los pacientes que tomaban placebo. A los 3 años, los pacientes que tomaban SFC todavía no habían vuelto a la puntuación de SGRQ basal. Aunque una diferencia clínicamente relevante de 4 unidades sobre la puntuación basal de SGRQ no fue alcanzada sobre 3 años, en 1 año, se observó una mejora de 4 unidades en SGRQ en los pacientes que tomaban SFC (el único grupo que demostró esto). Es importante recordar que los pacientes del grupo placebo en mejores condiciones permanecen en el estudio durante más de largo tiempo, por lo que es probable encontrar una estimación conservadora del efecto del tratamiento de SFC. La EPOC es una enfermedad progresiva en la cual el estado de salud declina en un cierto plazo de tiempo, estos resultados encontrados en el grupo SFC (en los que la puntuación del SGRQ todavía no había vuelto a la basal en 3 años y mucho mejor que en los otros brazos del estudio) es tan muy importante. Referencia Calverley PMA, Anderson JA, Celli B. for the TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. NEJM 2007; 356(8): 775–89 & Online Supplement. 24 48 72 96 120 156 Tiempo (semanas) Calverley PMA et al. NEJM. 2007. 22 22

Efectos adversos: neumonías TORCH Placebo Salmeterol Fluticasona Salmeterol/Fluticasona % pacientes 12,3 13,3 18,3*** 19,6*** N.º muertes 7 9 13 8 INSPIRE Salmeterol/ Fluticasona Tiotropio HR Valor P % pacientes 8 4 1,94 0,008 INSPIRE Tiotropio Placebo RR Valor P % pacientes 14,5 13,9 0,96 NS

Riesgo de hospitalización por neumonía y corticoides inhalados: estudio retrospectivo El uso de corticoides inhalados (CI) se asocia con mayor riesgo de hospitalización por neumonía en pacientes ancianos con EPOC La tasa de hospitalización por neumonía fue mayor en los pacientes que estaban recibiendo dosis mas altas de CI La mortalidad por cualquier causa fue similar en los pacientes hospitalizados por neumonía, con independencia de si recibían tratamiento con CI Ernst P, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176(2): 162-6.

Agenda Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor” Conclusiones

Disfunción mucociliar Fenotipos de la EPOC Exacerbaciones Cambios estructurales Disfunción mucociliar Inflamación de las vías respiratorias Limitación del flujo aéreo Cardio- vascular Componente sistémico Hiperinflación Fenotipo severo PH Fenotipo sistémico Fenotipo exacerbador Fenotipo hiperinflación Fenotipo HRB Esta diapositiva sirve para introducir las exacerbaciones. Por tanto, si queremos juzgar la influencia que tienen las exacerbaciones en la historia naturla de la enfermedad, no sólo deberemos ver como influyen sobre el FEV1, también deberíamos analizar su influencia sobre la inflamación pulmonar y sobre las manifestaciones sistémicas…

Relación hiperinsuflación y mortalidad 10 20 30 50 0,0 0,2 0,4 0,8 1,0 0,6 60 40 IC/TCL < 25% Causas de supervivencia acumulada IC/TCL < 25% P < 0,001 Tiempo (meses) Casanova C et al. AJRCCM. 2005; 171 (6):591-7.

El incremento de la frecuencia de las exacerbaciones aumenta el riesgo de mortalidad en EPOC 10 20 30 50 0,2 0,4 0,8 1,0 0,6 60 40 0 exacerbaciones 1-2 exacerbaciones ≥ 3 exacerbaciones P < 0,0001 P < 0,0002 P = 0,069 Probabilidades de sobrevivir Increased frequency of exacerbations increases the risk of mortality in COPD This 5-year prospective study by Soler-Cataluna et al. investigated whether severe acute exacerbations of COPD, i.e. exacerbations requiring hospital treatment, have a direct and independent effect on the survival of male patients with stable COPD (n = 304). Results show that patients with frequent exacerbations (≥ 3 exacerbations over 1 year) had the highest mortality rate and their risk of death was 4.30 times greater (95% CI 2.62–7.02) than for patients requiring no hospital treatment (P < 0.001). Results suggest that mortality risk increases with the frequency of severe acute exacerbations and that these have an independent negative impact on mortality, particularly if hospital admission is required. Soler-Cataluna JJ, et al. Thorax 2005;60:925–931. Tiempo (meses) Soler-Cataluna JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-31. 28 Date of preparation Sept 2007. Prescribing Information can be found at the end of this presentation and is available on request. Symbicort® and Turbuhaler® are trademarks owned by the AstraZeneca Group.

EPOC hiperreactiva: similitudes con asma La frecuencia de HRB en EPOC es de 63% en varones y de 87% en mujeres (Lung Health Study) HRB es un fuerte predictor de la progresión de la obstrucción de las vías respiratorias en fumadores habituales con EPOC incipiente Los eosinófilos pueden tener una función en este grupo de pacientes ¿HRB como predictor de respuesta al tratamiento con corticoesteroides inhalados? HRB a la histamina se asocia con mortalidad en EPOC (Hospers JJ, et al. Lancet. 2000;356:1313-7)

Pacientes EPOC con reversibilidad parcial, muestran eosinófilos en el esputo Recuento de células en esputo (%) Characteristics of sputum inflammatory cells in healthy control subjects (Control) and in COPD patients with (COPD-Rev) and without (COPD-nonRev) an increase of FEV1 > 200 ml after 200 µg of salbutamol. Horizontal bars represent median values. **p < 0.01 compared with control. We investigated the relationship between the reversibility of airflow limitation, the concentration of nitric oxide (NO) in exhaled air, and the inflammatory cells in the sputum of patients with stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD). We examined nine normal healthy control subjects and 20 nonatopic patients with COPD. Ten patients had no reversibility of airflow limitation (increase in FEV1 of < 12% and < 200 ml after 200 µg of inhaled salbutamol), and 10 patients had partial reversibility of airflow limitation (increase in FEV1 of < 12% but > 200 ml after 200 µg of inhaled salbutamol). Exhaled NO levels were higher in COPD patients with partial reversibility of airflow limitation than in those with no reversibility of airflow limitation (median 24 [interquartile range 15.3 to 32] ppb versus 8.9 [4.6 to 14.7] ppb; p < 0.01). Compared with healthy control subjects, only COPD patients with partial reversibility of airflow limitation had increased concentrations of sputum eosinophils. We conclude that, in patients with stable COPD, even a partial bronchodilator response to inhaled salbutamol is associated with increased exhaled NO and sputum eosinophilia, suggesting that these patients may have a different response to treatment than do those without reversible airflow limitation. EPOC no rev. EPOC rev. EPOC no rev. EPOC rev. EPOC no rev. EPOC rev. Macrófagos Neutrófilos Eosinófilos Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162(5).

Exacerbaciones/paciente Días desde la distribución aleatoria Inclusión de pacientes con HRB mejora el efecto sobre las exacerbaciones: CLIMB Budesonida/formoterol + tiotropio Placebo + tiotropio Exacerbaciones/paciente ↓ 62% Time to first severe exacerbation and the number of severe exacerbations were measured Severe exacerbations were defined as worsening of COPD requiring systemic corticosteroids (oral or parenteral) and/or hospital/emergency room visits Severe exacerbations were experienced by 25 patients (7.6%) in the budesonide/formoterol plus tiotropium group 61 patients (18.5%) in the tiotropium alone group Budesonide/formoterol plus tiotropium compared with tiotropium alone decreased the rate of severe exacerbations by 62% (rate ratio 0.38, 95% CI 0.25, 0.57; p<0.001) prolonged the time to first severe exacerbation (hazard ratio 0.39, 95% CI 0.24, 0.62; p<0.001) 57 patients required a prescription of antibiotics for the reason ‘exacerbation of COPD’ 19 (6%) in the budesonide/formoterol plus tiotropium group 38 (12%) in the tiotropium alone group The use of antibiotics was not part of the definition of exacerbation in this study, however the use of antibiotics for worsening of COPD was lower in the budesonide/formoterol plus tiotropium group, indicating that the overall effect on exacerbations was not confounded by differences in antibiotic use between groups 15 30 45 60 75 90 Días desde la distribución aleatoria Riesgos proporcionales (Cox): RR 0,38 (CI 95% 0,25, 0,57, P < 0,001). Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:741-50. 31

Agenda Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor” Conclusiones

Conclusiones Los CSI (con LABA) disminuyen las exacerbaciones en las EPOC más graves El mecanismo no es bien conocido, y podría ser debido al efecto del broncodilatador, ya que la inflamación en EPOC es poco sensible a CSI Es prioritario buscar el fenotipo de EPOC respondedor, ya que puede tener efectos secundarios significativos Pueden ser de utilidad nuevas terapias que restauren la sensibilidad a CS