Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa del VIH R3 Alberto Mendoza UPCH Junio del 2004

OBJETIVO Dar a conocer los aspectos farmacológicos más importantes de los NNRTI utilizados actualmente en la clínica. Dar a conocer los aspectos farmacológicos más importantes de los NNRTI utilizados actualmente en la clínica. Examinar la evidencia que sustenta su uso en la TARV Examinar la evidencia que sustenta su uso en la TARV Revisar aspectos de resistencia y nuevos antivirales de este grupo Revisar aspectos de resistencia y nuevos antivirales de este grupo

AGENDA Introducción Introducción Aspectos Farmacológicos Aspectos Farmacológicos Ensayos clínicos para el uso de NNRTI en TARV Ensayos clínicos para el uso de NNRTI en TARV –Efavirenz –Nevirapina –Delavirdina –Comparación –Estudios de reasignación Reacciones adversas más frecuentes Reacciones adversas más frecuentes Utilidad de Nevirapina en transmisión vertical Utilidad de Nevirapina en transmisión vertical Resistencia en NNRTI Resistencia en NNRTI Nuevos agentes Nuevos agentes

Introducción NNRTI fueron introducidas entre NNRTI fueron introducidas entre Son piedra angular de HAART Son piedra angular de HAART Recomendados como terapia de primera línea: Recomendados como terapia de primera línea: –Perfil farmacocinético –Mejor dosificación –Salva a IP 3 agentes aprobados 3 agentes aprobados Químicamente diversos, igual mecanismo de acción, diferente perfil farmacocinético y RAM Químicamente diversos, igual mecanismo de acción, diferente perfil farmacocinético y RAM

Farmacología Mecanismo de acción Mecanismo de acción –Inhibe la transcripción viral –Se une a un “bolsillo” alostérico de la TR del VIH 1 –No es sitio del substrato

Nevirapina: Presentación y dosis Tabletas de 200 mg Sol. oral. 50mg/5ml Tabletas de 200 mg Sol. oral. 50mg/5ml Viramune, (Boeringher Ingelgheim) Viramune, (Boeringher Ingelgheim) FDA: Jun 1996 FDA: Jun 1996 Inicia 200 mg qd VO por 2 semanas Inicia 200 mg qd VO por 2 semanas Luego aumentar a 200 mg bid Luego aumentar a 200 mg bid

Efavirenz: Presentación y dosis Cápsulas de 50, 100 y 200 mg. Tableta de 600 mg Cápsulas de 50, 100 y 200 mg. Tableta de 600 mg Sustiva (Dupont Ph, B-M-S) Sustiva (Dupont Ph, B-M-S) FDA Sep 1998 Stocrin (Merck) FDA Sep 1998 Stocrin (Merck) 600 mg qd antes de dormir 600 mg qd antes de dormir

Delavirdine: Presentación y dosis Tabletas de 100 y 200 mg Tabletas de 100 y 200 mg Rescriptor (Pharmacia) Rescriptor (Pharmacia) FDA abril 1997 FDA abril mg PO tid 400 mg PO tid

Farmacocinética Droga Efectos de comida OB y TVM Eliminación Efavirenz Estómago vacío Dietas ricas en grasa  BO en un 50%, con mayor comp. del SNC OB 42% TVM: 40 a 55 hrs Citocromo P450 enzima (CYP3A4) acción mixta:ind/inh Elim: orina y heces Citocromo P450 enzima (CYP3A4) acción mixta:ind/inh Elim: orina y heces Nevirapina No efecto OB: >90% TVM: 25 a 30 hrs Induce(CYP3A4) Elim: Orina 80% Heces: 10% Delavirdine No efecto OB:85% TVM:5,8 hrs Induce(CYP3A4) Elim: Orina 51% Heces: 44%

Interacciones más importantes NevirapinaEfavirenzDelavirdine Contra- indicado Anticonceptivos orales Anticonceptivos orales aztemizol, terfena- dina, midazolam RFP No recomen- dados Ketoconazol, RFP Claritromicina (rash) Rifabutina No cambio de dosis: Rifabutina, claritromicina RFP Aumentar dosis de Rifabutina Otros Disminuye metadona Disminuye metadona Warfarina, monitoreo No usar sinvastatina lovastatina  warfarina

Ensayos clínicos más importantes: Efavirenz: Combinación con PI: Combinación con PI: –DMP-003: EFV + IDV,74% < 50 cps/ml 48 s –DMP-024: 53% < 50 cps/ml 24 s Resultados inferiores a EFV+2 NRTI(DART II) DART II: EFV/3TC/d4TXR qd: DART II: EFV/3TC/d4TXR qd: –24 s: 78% CV<400c/ml –Bien tolerado Gilead 903: 600 p, nuevos TDF/EFV/3TC vs d4T/EFV/3TC, Gilead 903: 600 p, nuevos TDF/EFV/3TC vs d4T/EFV/3TC, –96 s: demostró potencia y durabilidad de EFV

Ensayos clínicos más importantes: Efavirenz: EFV vs. PI EFV vs. PI –BMS 034: 805 p nuevos: ATZ vs EFV ATZ(404): 48 s: 70% <400c; 32% <50 c EFV(401): 48 s: 64% <400c; 37% <50 c –Dupont 006: 1266 p, 3 esquemas: 48 s <50c/ml EFV/AZT/3TC: 70%. A las 144 s: Rebote: 8, 7 y 3,5% EFV/IDV: 48 % IDV/AZT/3TC: 43% Abandonaron IDV 43% vs 27% en EFV

Ensayos clínicos más importantes: Efavirenz: The CLASS: 297 p, nuevos. Abacavir+3TC +: The CLASS: 297 p, nuevos. Abacavir+3TC +: –EFV: 48 s: <50 copias: 93% –APV/rtv: 48 s: <50 copias: 73% –d4T:48 s: <50 copias: 73% En pacientes con CV de base >100,000: –EFV: 48 s: <50 copias: 77% –APV/rtv: 48 s: <50 copias: 53% –d4T:48 s: <50 copias: 55%

Ensayos clínicos más importantes: Nevirapina: The INCAS: NVP + AZT + ddI, pacientes nuevos The INCAS: NVP + AZT + ddI, pacientes nuevos –52 s: 52% CV <400 c/ml The Atlantic: 298 p n, (48 sem) ddI/d4T +: The Atlantic: 298 p n, (48 sem) ddI/d4T +: –NVP: CV < 50 c/ml: 49% (mejor perfil lipidico) –IDV: 49% –3TC: 40% The COMBINE: 142 p n,(12 m) AZT/3TC +: The COMBINE: 142 p n,(12 m) AZT/3TC +: –NVP: 75% (< 200 c/ml) –NFV: 60% Tuvo mala adherencia.

Ensayos clínicos más importantes: Efavirenz vs Nevirapina: Meta análisis: HIV Clin Trials 2001: Demostró efectividad similar en respuesta virológica Meta análisis: HIV Clin Trials 2001: Demostró efectividad similar en respuesta virológica Estudio retrospectivo de 3 cohortes: AIDS 2001, AIDS 2002 y HIV Clin Trials 2002: Mostraron superioridad virológica de EFV sobre NVP Estudio retrospectivo de 3 cohortes: AIDS 2001, AIDS 2002 y HIV Clin Trials 2002: Mostraron superioridad virológica de EFV sobre NVP The 2NN, 1216 p n. 4 brazos: d4T/3TC + : 48 s The 2NN, 1216 p n. 4 brazos: d4T/3TC + : 48 s –NVP qd: < 50 c/ml: 56% –NVP bid: 56% –EFV: 62% –EFV + NVP: 47% NVP: Hepatoxicidad + rush EFV: SNC Abandonaron por RAM NVP >EFV (p EFV (p<0,001) 2 fallecieron por NVP

Ensayos clínicos más importantes: Switch De IP a NNRTI, son virológicamente efectivos De IP a NNRTI, son virológicamente efectivos –NVP: se logra mejoría en perfil lipídico, resistencia ainsulina, mínimo en lipodistrofia The ATHENA, 125 p, –EFV: Una revisión de 14 estudios con 910: Falla virológica en sólo un 6% Falla virológica en sólo un 6% Efectos en TGC y colesterol fueron variables y la distribución grasa raramente cambió. Efectos en TGC y colesterol fueron variables y la distribución grasa raramente cambió.

Reacciones adversas Efavirenz Efavirenz –Efectos transitorios del SNC: debiliad, insomnio, incapacidad para concentración, somnolencia y sueños anormales –Se presentan al principio, resuelven dentro de las primeras 2 a 4 s –Luego de 4 sem la prevalencia es de 5 a 9% –2 a 5% requieren descontinuación. Más en farmacodependientes –Se tolera más si se toma en la noche –Rash en 15 a 27%, no requiere descontinuación –Trastorno del perfil lipídico y ginecomastia

Reacciones adversas Nevirapina: Nevirapina: –Más común rash: 17%, 7 % descontinuación –Reacciones dérmicas severas: SJ, NET –Hepatoxicidad: hepatitis fulminante y falla hepática FR: VHC(+) y consumo de >40 g/d de alcohol FR: VHC(+) y consumo de >40 g/d de alcohol –Rash y comp hepático asociado a rash ocurren en primeras 6 sem –Cualquier evento hepático puede producirse en cualquier momento

Rash y Nevirapina

NVP y transmisión vertical The HIVNET 012 trial: Uganda 1997 y 1999: AZT vs NVP: 25% vs 13% (riesgo estimado de transmisión) 14 a 16 sem. The HIVNET 012 trial: Uganda 1997 y 1999: AZT vs NVP: 25% vs 13% (riesgo estimado de transmisión) 14 a 16 sem. Se detectó gen K103N en 19% de los que recibieron NVP y en 46% de niños infectados Se detectó gen K103N en 19% de los que recibieron NVP y en 46% de niños infectados Tal mutación tendió a desaparecer a los 12 a 24 meses. Tal mutación tendió a desaparecer a los 12 a 24 meses. Actualmente es de mucha utilidad. Actualmente es de mucha utilidad.

Aspectos de resistencia El mismo sitio de acción El mismo sitio de acción Cualquier mutación produce reacción cruzada en los demás NNRTI Cualquier mutación produce reacción cruzada en los demás NNRTI 2 codones de TR: 179 a 190 y 100 a codones de TR: 179 a 190 y 100 a 108 Mutaciones: Mutaciones: –Y18C: NVP y DLV –K103N: EFV, NVP y DLV Un estudio en Sn Fco. Resistencia primaria a NNRTI: Un estudio en Sn Fco. Resistencia primaria a NNRTI: –1996: 0% –2001: 17% (p<0,003)

Nuevos NNRTI Más de 30 estructuras Más de 30 estructuras Emivirine Tthiocarboxanilide UC- 781 Capravirine DPC 083 TMC 125 (etravirine)