Comparación de INNTR vs IP/r EFV vs LPV/r vs EFV + LPV/r –ACTG A5142 EFV vs LPV/r –Estudio Mexicano NVP vs ATV/r –ARTEN EFV vs ATV/r –ACTG A5202 (ver arriba)

ACTG A5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r LPV/r CGB 400/100 mg BID + 3TC + [d4T XR o TDF o ZDV] * Estratificado de acuerdo a: Diseño S96 n = 250 n = 253 n = 250 A5142 LPV/r CGB 533/133 mg BID + EFV 600 mg QD EFV 600 mg QD + 3TC + [d4T XR o TDF o ZDV] > 13 años Naïve de ARV HIV RNA > 2,000 c/mL Cualquier recuento de CD4 Randomización* 1:1:1 Etiqueta abierta –3TC = 300 mg QD o 150 mg BID, en todos los pacientes –2°INTR (d4T XR 100 mg BID [75 mg si < 60 kg] o TDF [300 mg QD] o ZDV 300 mg BID) seleccionado por el investigador antes de la randomización –Seguimiento = 96 semanas después de enrolar al último paciente - HIV RNA 100,000 c/mL - Coinfección por hepatitis crónica (B y/o C) - Selección de INTR Riddler SA. NEJM 2008;358: XR: liberación extendida

ACTG A5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r Objetivos –Tiempo hasta el fallo virológico: falta de supresión de HIV RNA en 1 log 10 c/mL o rebote antes de S32, o falta de supresión de HIV RNA a < 200 c/mL, o rebote después de S32. Se requirió confirmación de fallo virológico dentro de las 4 semanas. Si faltaba la muestra de confirmación, se incluyó el caso como fallo –Tiempo hasta el fallo del régimen: el primero de ya sea fallo virológico o suspensión relacionada a toxicidad de cualquier componente de el régimen de tratamiento randomizado inicialmente Análisis –Análisis por ITT estratificado de acuerdo a los 3 factores de randomización, incluyendo todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de la droga en estudio –Si suspensión por intolerancia, el seguimiento continuó para la ocurrencia de fallo virológico –Si no hubo fallo virológico o del régimen, los datos fueron censados en la última visita del estudio –Datos faltantes debido a evaluaciones faltantes, pérdida de seguimiento, o censo fueron ignorados –Poder de 85% para detectar una reducción de 56% en el riesgo de fallo virológico –Poder de 90% para detectar una reducción de 52% en el riesgo de fallo de régimen –Puntos finales primarios evaluados con Kaplan-Meier (significancia estadística de razones de riesgo entre grupos de estudio: p < 0.014) A5142 Riddler SA. NEJM 2008;358:

ACTG A5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r Variable EFV + 2 NRTI n = 250 LPV/r + 2 NRTI n = 253 EFV + LPV/r n = 250 Todos los pacientes n = 753 Mediana de edad, años Mujeres19%23%18%20% Raza Blanca/Negra/Otra40%/38%/22%35%/46%/19%35%/41%/24%36%/42%/22% Recuento de CD4(/mm 3 ),mediana* CD4 < 200/mm 3 51%54%51%52% HIV RNA (log 10 c/mL), mediana * HIV RNA > 100,000 c/mL36%37%42%38% HBsAg+ o HCV Ab+14%13%14% INTR seleccionado, además de 3TC ZDV42% d4T XR24%25%24% TDF34% * Media de 2 mediciones obtenidas en visitas antes del ingreso y al ingreso al estudio Sin diferencias significativas entre los grupos de estudio en características basales Mediana de seguimiento = 112 semanas; 78% de pacientes completaron el protocolo. Sin diferencias entre grupos de estudio en duración de seguimiento y en razones de pérdida de seguimiento A5142 Características basales Riddler SA. NEJM 2008;358:

n = ACTG A5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r n = Riddler SA. NEJM 2008;358: A5142 Probabilidad de no fallo virológico (%) Todos los pacientes Probabilidad de no fallo de régimen (%) Todos los pacientes % * Nivel de significancia del valor de p con ajuste por múltiples comparaciones = Semanas EFV + 2 NRTI LPV/r + 2 NRTI EFV + LPV/r p = EFV vs LPV/r % EFV + 2 NRTI LPV/r + 2 NRTI EFV + LPV/r Semanas p no significativa * = 0,03 EFV vs LPV/r

HIV RNA < 100,000 c/mL en el cribado ACTG A5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r A5142 Probabilidad de no fallo virológico (%) HIV RNA > 100,000 c/mL en el cribado EFV + 2 NRTI LPV/r + 2 NRTI EFV + LPV/r EFV + 2 NRTI LPV/r + 2 NRTI EFV + LPV/r n = n = Riddler SA. NEJM 2008;358: Semanas p = 0.02 EFV + LPV/r vs LPV/r % Semanas p = 0.01 EFV vs LPV/r p = 0.02 EFV vs EFV + LPV/r %

% ACTG A5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r n = A5142 HIV RNA < 50 c/mL Riddler SA. NEJM 2008;358: Efavirenz + 2 NRTI Lopinavir/r + 2 NRTI EFV + LPV/r Semanas p = EFV vs LPV/r 89% (IC 95%: 84-93) 83% (IC 95%: 76-88) 77% (IC 95%: 71-83)

Resultados virológicos e inmunológicos Fallo virológico % HIV RNA < 50 c/mL en S96 (IC 95%) Mediana (RIC) de aumento de CD4 (/mm 3 ) en S96 Efavirenz + INTR24%89 (84-93) 230 ( ) p = 0.01 vs LPV/r o EFV + LPV/r Lopinavir/r + INTR37% 77 (71-83) p = vs EFV 287 ( ) Efavirenz + lopinavir/r29%83 (76-88)273 ( ) Razones de riesgo (IC 95%) para tiempo hasta fallo virológico o hasta fallo de régimen Tiempo hasta fallo virológicoTiempo hasta fallo de régimen EFV vs LPV/r0.63 ( )0.75 ( ) EFV vs EFV + LPV/r0.86 ( )0.93 ( ) LPV/r vs EFV + LPV/r1.30 (0.95-1,77)1.21 ( ) ACTG A5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r Razones de riesgo (IC 95%) para fallo virológico * Sexo femenino1.38 ( ) Raza negra1.57 ( ) Edad más joven1.23 ( ) Recuento de CD4 más bajo1.14 ( ) * Modelo multivariable de Cox estratificado según los 3 factores basales A5142 Riddler SA. NEJM 2008;358:

EFV + 2 NRTI (1) n = 250 LPV/r + 2 NRTI (2) n = 253 EFV + LPV/r (3) n = 250 p Algún signo o síntoma nuevo, grado 3 o 417%18%17% Dolor o malestar6% 8% Diarrea o heces sueltas< 1%3% < 0.05 (1 vs 2) Náusea3%2%3% Mácules, pápulas o rash2%1%3% Cefalea2%4%1% Alteraciones de laboratorio grado 3 o 4 Cualquier alteración29%32%43% < 0.05 (1 vs 3) < 0.05 (2 vs 3) Creatina kinasa > 5 x ULN3% 6% Neutrofilos < 750/mm 3 4%7%5% LDL-colesterol en ayunas > 190 mg/dL3%1%6%< 0.05 (2 vs 3) Triglicéridos en ayunas > 750 mg/dL2%6%14% < 0.05 (1 vs 3) < 0.05 (1 vs 2) < 0.05 (2 vs 3) Aminotransferasa hepática > 5 x ULN4%6%8%< 0.05 (1 vs 3) Lipasa > 2 x ULN9%4%5%< 0.05 (1 vs 2) Lipoatrofia clínica3%1%0< 0.05 (1 vs 3) Toxicidad llevando a suspensión de una o más drogas = 18% (sin diferencia significativa entre los 3 grupos) ACTG A5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r A5142 Eventos clínicos o alteraciones de laboratorio grado 3 o 4 Riddler SA. NEJM 2008;358: ULN: límite normal superior

ACTG A5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r EFV + 2 NRTI (1) n = 250 LPV/r + 2 NRTI (2) n = 253 LPV/r + EFV (3) n = 250 p Fallo virológico, n (%)60 (24%)94 (37%) 73 (29%) Genotipo disponible, n > 1 mutación mayor, n (%)22 (48%)16 (21%) 39 (70%) 0.03 (1 vs 3) < (3 vs 2) (1 vs 2) Cualquier mutación para INTR, n (%)14 (30%)15 (19%) 6 (11%) 0.02 (1 vs 3) M184V, n (%)8 (17%)13 (17%) 1 (2%) 0.01 (1 vs 3) < 0.01 (3 vs 2) K65R, n (%)3 (7%) (1 vs 2) TAMs *, n (%)2 (4%)1 (1%) 2 (4%) - Cualquier mutación para INNTR, n (%)20 (43%)2 (3%) 37 (66%) 0.03 (1 vs 3) K103N, n (%)11 (24%)0 31 (55%) 0.02 (1 vs 3) Mutación mayor para proteasa **, n (%)00 2 (4%) - Mutación asociada a 2 clases de droga, n (%)12 (26%)1 (1%) 4 (7%) 0.01 (1 vs 3) < (1 vs 2) * 41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F y 219Q/E; ** 30N, 32I, 33F, 46I, 47A/V, 48V, 50L/V, 82A/F/L/S/T, 84V y 90M A5142 Mutaciones de resistencia al momento del fallo virológico Riddler SA. NEJM 2008;358:

ACTG A5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r Resumen - Conclusiones –Estudio randomizado a 96-semanas comparando 3 regímenes para terapia inicial de HIV –Menos fallo virológico con EFV + 2 INTR que con LPV/r + 2 INTR –Régimen ahorrador de INTR de EFV + LPV/r: eficacia virológica similar a EFV + 2 INTR pero más frecuencia de resistencia INNTR y alteraciones lipídicas –Tendencia no significativa hacia un menor tiempo hasta fallo del régimen con LPV/r + 2 INTR comparado con EFV + 2 INTR –Sin diferencia significativa entre los 3 grupos en el tiempo hasta toxicidad limitante por tratamiento –Menores incrementos de recuento de CD4 con EFV + 2 INTR comparado con los 2 grupos de LPV/r –Emergencia de resistencia a INTR sin diferencia significativa entre EFV + 2 INTR y LPV/r + 2 INTR; mutaciones a 2 clases droga significativamente más frecuentes con EFV + 2 INTR; fallo de EFV + INTR asociado con alta frecuencia de resistencia a INNTR; fallo de LPV/r + 2 INTR no asociado con resistencia a LPV –Este estudio muestra moderada superioridad en eficacia de EFV + 2 INTR comparado con LPV/r + 2 INTR para terapia inicial de la infección por HIV-1 –Los resultados resaltan la complejidad para elegir la terapia inicial con la necesidad de tomar en consideración muchos factores, incluyendo respuesta virológica e inmunológica, tolerabilidad, toxicidad a corto y largo plazo, y las consecuencias de resistencia asociadas con el fallo virológico A5142 Riddler SA. NEJM 2008;358: