Panorama Actual del Tratamiento del Mieloma Múltiple Actualizaciones en Farmacoterapia Valencia, Octubre 2008 Dr. J. de la Rubia Hospital La Fe, Valencia

Kyle RA and Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine, 22nd Edition, 2004 Kyle RA and Rajkumar SV. N Engl J Med 2004;351:

Historia natural del MM

Tratamiento de Primera Línea No Candidatos a Trasplante

Mortality of Combination Chemotherapy vs. Melphalan/Prednisone Estimated percentage still alive 24.4% 23.0% 19.4% 18.0% 1.4% SD 1.4 (log-rank 2P >.1; NS) – Allocated cct (% ± SD) – Allocated MP (% ± SD) Myeloma Trialists' Collaborative Group JCO 1998 Years Nuevas opciones: MPTLen/dex (low dose dex)MPTLen/dex (low dose dex) MPVTal/DexMPVTal/Dex MPRCTDMPRCTD

Palumbo A, et al. Lancet 2006; 367: Estudios fase III. MP vs. MPT SLE SG SLP Facon T, et al. Lancet 2007; 370:

IFM 01-01: progression-free survival by treatment MP-Placebo Median: 19 months Log-rank p=0.001 Time (months) All 229 patients: intent-to-treat basis MPT Median: 24.1 months Hulin et al. Blood 2007;110. Abstract 75 Percent survival

IFM 01-01: overall survival Time (months) Log-rank p=0.033 MPT Median OS: 45.3 months MP-placebo Median OS: 27.7 months All 229 patients: intent-to-treat basis Hulin et al. Blood 2007;110. Abstract 75 Percent survival

VISTA. Velcade / MP vs. MP San Miguel J, et al. NEJM 2008; 359: Respuestas superiores en distintos grupos de edad, diversos grados de afectación renal y diferentes alteraciones citogenéticasRespuestas superiores en distintos grupos de edad, diversos grados de afectación renal y diferentes alteraciones citogenéticas

VISTA. Velcade / MP vs. MP Tratamiento 1 Respuesta Otro tratamiento TFI: Intervalo libre de tratamiento TNT (TTAT): Tiempo hasta tratamiento alternativo TTP: Tiempo hasta progresión Recaída

RMP: event-free survival and overall survival RMP: median follow-up 14.6 (10.8–21.8) months (N = 53) Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2007;25: Event-free survival Overall survival Proportion of patients Time (months) Proportion of patients Time (months) RCMBRPRP Respuesta (%)23,828,533,3

Lenalidomide/Dexamethasone vs low dose lenalidomide/dexamethasone* Len/Dex 1 (%) n=223 Len/dex 2 (%) (n=222) CR+VGPR 5242 ORR 8270 OS (24 moths) 75 # 87 1 High dose Dex: 40 mg/d days 1-4, 9-12, Low dose dex: 40 mg/d days 1, 8, 15, 22 *Rajkumar et al, Blood 2007;110:31a # Infectious, cardiac and TE mortality

MPTPalMPTFaconMPTHulinMPVVISTAVDIFM05RDSWOGRDECOGRdECOGEdad72  < THP (m) 27  NDNDNDND SG 1a(%) 8788  80  SG 2a(%) 8278  70 83NDND7587 Resultados estudios fase III * *RC; no datos de MBRP

Symptomatic MM >65 years 1st randomization MELFALAN/ PREDNISONE/ VELCADE X 6 THALIDOMIDE PREDNISONE VELCADE X 6 2nd randomization THALIDOMIDE THALIDOMIDEVELCADE X 3 years PREDNISONE PREDNISONEVELCADE X 3 years Spanish GEM 2005 Protocol

Tratamiento de Primera Línea Candidatos a Trasplante

Tratamiento de primera línea Talidomida / Dexametasona Tasa Respuestas (%) THAL/DEX (estudios fase Il)64-72 THAL/DEX vs VAD (caso control)*76 vs. 52 THAL/DEX vs DEX (estudio ECOG)**63 vs. 41 THAL/DEX vs DEX (MM-003)*** 63% vs. 46 (RC 7 vs. 2) * Cavo et al, Blood 2005; ** Rajkumar et al, JCO 2006; *** Rajkumar et al, JCO 2008

Tratamiento de primera línea Bortezomib / Dexametasona RegimenNº Pac Respuestas (%) RC (%) Post-ATSP RC (%) VGPR (%) Jagannath et al, 2005 B±Dex Harousseau et al, 2006 B + Dex Rosiñol et al, 2007 B / Dex Post-Inducción (%) Post-ATSP (%) RC + nRC # ≥ MBRP ≥ RP RC + nRC* ≥ MBRP ≥ RP VAD7,82465,823,343,879 Vel/D19,246,682,53563,384 P0,00040,0001ns0,0060,0001ns # RC: 3,2% vs. 9,9%; P = 0,004; *RC: 9,6% vs. 18,8%; P = 0,004; Similar SLP y SG en ambos grupos # RC: 3,2% vs. 9,9%; P = 0,004; *RC: 9,6% vs. 18,8%; P = 0,004; Similar SLP y SG en ambos grupos IFM

Lenalidomida/Dexametasona# TASP* (%) n=13 No TASP (%) n=21 RC 8**24 Tiempo hasta progresión (2 años) 8366 SLP (2 años) 8359 SG (2 años) 9290 *A los 4 meses de iniciar el tratamiento **Tasa de respuestas pre-TASP # Lacy et al, Mayo Clin Proc 2007; 82:1179

Esquema Tasa respuestas (%) RC (%) PAD PAD-2 (reducido) VTD VDD * * Electroforesis negativa 1 Oakervee et al, 2005; 2 Popat et al, 2007; 3 Wang et al, 2006; 4 Jakubowoiak et al, 2006 Tratamiento de primera línea Regímenes triples

VTD (%) TD (%) VTD (%) TD (%) Respuesta tras Inducción (n = 256) P RC/nRC369< 0,001 ≥ MBRP 6027< 0,001 < RP7200,003 Progresión05,50,008 Respuesta tras ATSP-1 (n = 153) P RC4519< 0,001 RC/nRC5728< 0,001 ≥ MBRP 77540,003  Respuestas en t(4;14) (p = 0,1) o del (13q) (p = 0,06)  Respuestas en t(4;14) (p = 0,1) o del (13q) (p = 0,06) M. Cavo. Velcade-Talidomida-Dexametasona (VTD) vs. Velcade-Dexametasona (VD)

Spanish GEM 2005 Protocol Symptomatic MM  65 years 1st randomization VBMCP/VBAD X 4 VELCADE X 2 THALIDOMIDE DEXA X6 THALIDOMIDE DEXA VELCADE X6 2nd randomization alpha-INTERFERON alpha-INTERFERON X 3 years THALIDOMIDE THALIDOMIDE X 3 years THALIDOMIDE/ THALIDOMIDE/VELCADE X 3 years ASCT (Melphalan 200 mg/m 2 )

CR before and after Auto-SCT with “Old” and “New” Induction Regimens Regimen CR before ASCT(%) CR after ASCT(%) Old regimens Dexa /VAD535 Cyclophosphamide /Dexa732 VBMCP/VBAD1035 New regimens Thalidomide / Dexa5-1044* Bortezomib / Dexa1233 Bortezomib / Adria / Dexa (PAD-1)2443 Bortezomib / Adria / Dexa (PAD-2)1137 Bortezomib / Thal /Dexa (VTD)1931 Bortezomib / Doxil / Dexa (VDD)32 (EF-)54 (EF-) *VGPR

Tratamiento de recaída

RegimenFasen CR + PR CR + nCR Referencia Bortezomib (APEX) III33143%16% Richardson et al. Blood 2005;106 (Abstract 2547) TalidomidaII 71228,2%1,6% Prince et al. Leuk Lymphoma 2007;48:46– ,4%1,6% Glasmacher et al. Br J Haematol 2006;132:584–593 LenalidomidaII 22225%ND Richardson et al. Blood 2005;106 (Abstract 1565) 10217%4% Richardson et al. Blood 2006;108:3458–3464 Eficacia de los nuevos fármacos en MM rec/ref: Monoterapias

Comparación de Monoterapias: Bortezomib vs. Talidomida (Metaanálisis) Prince et al, EJH 2007;79(2):93 Pacientes (%) Talidomida Bortezomib (APEX) N=333 Reducción ≥ 50% proteína-M 3253 RC + RP (EBMT) 2241 RC (EBMT) 28 Revisión sistemática de ensayos prospectivos ( ) que incluyen un brazo de bortezomib o Talidomida en monoterapia con ≥ 30 pacientesRevisión sistemática de ensayos prospectivos ( ) que incluyen un brazo de bortezomib o Talidomida en monoterapia con ≥ 30 pacientes 15 ensayos de Talidomida vs. 1 de bortezomib (SWOG y EBMT)15 ensayos de Talidomida vs. 1 de bortezomib (SWOG y EBMT) Clara superioridad de la eficacia de bortezomib vs Talidomida (dosis estándar de bortezomib vs. dosis alta de Talidomida, condicionada por toxicidad)Clara superioridad de la eficacia de bortezomib vs Talidomida (dosis estándar de bortezomib vs. dosis alta de Talidomida, condicionada por toxicidad)

APEX: Bortezomib vs Dex International, randomized, open-label Phase III study in relapsed MM –669 patients enrolled at 93 centers –42% North America, 58% Europe/Israel Richardson et al. N Eng J Med 2005;352:2487–98 Treatment plan Treatment plan 273 treatment days 280 treatment days 1.3 mg/m 2 IV push days 1, 4, 8, 11 q3w cycle 8 cycles 1.3 mg/m 2 IV push days 1, 8, 15, 22 q5w cycle 4 cycles 3 cycles 5 cycles 40 mg PO days 1–4, 9–12, 17–20 q5w cycle 40 mg PO days 1–4, 9–12, 17–20 q5w cycle 40 mg PO days 1–4 q4w cycle Randomization Bortezomib Dexamethasone Induction Maintenance

Bortezomib Estudio APEX actualizado Bortezomib Update study Bortezomib Initial study High-doseDexamethasone TTP (months) 6,2 (N = 333) 6,2 3,5 (N = 336) RR (CR + PR) 43 % (135/315) 38 % (121/315) 18 %(56/312) CR 9 % (27/315) 6 % (20/315) <1 % (2/312) Duration of Response (months) 7,88,05,6 Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: Final time-to-event results of the APEX trial, Richardson P at al Blood ª línea: Mayor tasa de respuesta, TTP y SG 2ª línea: Mayor tasa de respuesta, TTP y SG RC y nRC: Mayor TTP y SG RC y nRC: Mayor TTP y SG (CREST: TTP, 11 m) (CREST: TTP, 11 m)

TTP OS DOXIL Bortezomib/Doxorrubicina Liposomal vs. Bortezomib MM en Recidiva o Refractario Bortezomib/Doxorrubicina Liposomal vs. Bortezomib MM en Recidiva o Refractario Orlowski et al, J Clin Oncol, 2007; 25:3892 – 3901

Bortezomib en MM Refractario o en Recidiva AutorFaseEsquemaN ORR (%) RC (%) SLP (m)SG (m) IFMIII (MMY- 3001) Bz/PLD Bz ,3 6,5 82% (14) 75% KropffIIVDC (SLE) 22 BerensonI/IIBM (po)354768NA PalumboI/IIVMPT % (1 a) 84% (12) Suvann.IIVMp (s)296236,620,2 BerensonI/IIATO/B/AA % (12) ReeceI/IIBCP3795>5083% (1 a) 100% (12)

D. Weber et al. NEJM 2007; 357 (21): Fase III de Lenalidomida: MM- 009/010 M. Dimopoulos et al. NEJM 2007; 357 (21): TTP* Tiempo hasta Progresión Lenalidomida 25 mg/día días 1–21 Placebo días 22–28 Dex 40 mg/día días 1–4, 9–12, 17–20 Placebo días 1–28 Dex 40 mg días 1–4, 9–12, 17–20  4 Ciclos TTP* SG RO Seguridad Dex días 1–4 Igual excepto Continuar hasta Progresión o Intolerancia Objetivos 1 er evento óseo Estado Funcional ALEATORIZACIONALEATORIZACION

MM-009 y MM-010: tasas de respuesta agrupadas Len + Dex (n = 353)Dex (n = 351)Valor p SG mediana, meses < 0.05 SG mediana en pacientes con 1 tratamiento previo, meses No alcanzado aún SG mediana en pacientes con > 1 tratamiento previo, meses < 0.05 Weber DM, et al. Blood. 2007;110 [abstract 412]. p < TP y SG

MM-009 y MM-010: supervivencia global agrupada Pacientes (%) Supervivencia global (meses) *valor de p del log-rank test Datos hasta enero 2007 Len+Dex Dex p = 0.021* Dimopoulos M, et al. Haematologica. 2007;92 (Suppl 2):171 [abstract PO-661]. SG, meses Len + Dex 35 Dex 31

Resultados según tratamientos previos SubgrupoEnsayoEsquemaNORR (%)*THP (m)* Un régimenAPEXBortezomib Dex ,6 MM-009Len/Dex Dex NA 5,1 MM-010Len/Dex Dex NA 4,7 > 2 regímenesAPEXBortezomib Dex ,9 2,9 MM-009Len/Dex Dex ,2 4,6 MM-010Len/Dex Dex ,1 4,7 *P <0,05

Kumar SK, et al. Blood 2007 Mieloma. Mejoría de la Supervivencia Period estimates of 10-yr survival by major age groups in defined calendar periods 10-year relative survival (%) 84–8687–8990–9293–9596–9899–0102– Calendar period <50 50–59 60–69 70– Kumar SK, et al. Blood 2007

Choice of Treatment “Aggressive” diseaseMPV “Non-aggressive” diseaseMPT Poor cytogeneticsMPV Renal failureVel/Dex History of PNLen-based Very elderlyMPT (Thal 100 mg/d) LogisticsMPT/ Len-based