Guido Ulate Montero Catedrático Departamento de Fisiología, UCR Fisiología del hígado Guido Ulate Montero Catedrático Departamento de Fisiología, UCR

Funciones hepáticas Producción de bilis: elimina productos de desecho, y promueve digestión y absorción de grasas. Metabolismo de la bilirrubina Aclaramiento de fármacos y sustancias tóxicas Síntesis y captación de proteínas Producción de urea Metabolismo del colesterol y las lipoproteínas Producción y catabolismo hormonal: Producción: IGF-1. Catabolismo: gran cantidad, ejs: aldo, GC, H. sexuales.

Funciones hepáticas Homeostasis calórica: metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos. Almacenamiento y metabolismo de vitaminas Almacenamiento de metales: hierro y cobre Función inmunológica (sistema mononuclear fagocítico)

Relación entre las células del hígado = Ito=lipocitos

Irrigación del hígado 10-12 mmHg 4-6 mmHg Sinusoides: 8-9 mmHg 2-5 mmHg 90 mmHg 200 mL/min Hiperemia pospradial: flujo hepático sanguíneo aumenta hasta 2.5-3 L/min. % de sangre que llega por vena porta aumenta de 70 a 90%.

Clasificación de las unidades hepáticas Más resistencia a hipoxia y falta de nutrientes. Mayor capacidad de regeneración

Funciones hepáticas según la zona

Sistemas de transporte en el hígado NHE1 AQP9 NBCe2 Na+ NHE3 H+ AE2 H2O AQP8 Em basolateral y apical: -30 a -40 mV SK2 NKCC

Secreción de sales y ácidos biliares * Y-: sulfato/glucuronato Z: glicina/taurina ABCC2 ABCB11 *Las 3 principales son: dihidrodiol.-deshidrogenasa glutation-S-transferasa Proteína que liga ac grasos

Captación y secreción hepática de cationes y aniones orgánicos Cationes orgánicos ABCB4 ABCC4 ABCB1 ABCC2

Metabolismo y excreción de la bilirrubina Hemooxigenasa (microsomal). Es la limitante. Biliverdina reductasa (citosólica) 1 ac. glucurónico es unido a cada propionato (en el RE) por la UDP glucuronil-transferasa Oxidado por aire UDP: uridina difosfato

Metabolismo de la bilirrubina Diariamente se producen 300 mg. El 85% proviene de la destrucción de los GR senescentes). Los productos finales del metabolismo eritrocitario son: el hierro, la bilirrubina y la globina. Aproximadamente el 90% de la bilirrubina circulante no está conjugada y viaja en sangre unida a la albúmina (1 alb:2 bilirr). Atraviesa la BHE y prácticamente no se filtra en el glomérulo. Se conoce como bilirrubina indirecta por no dar la reacción de van der Bergh (reacción con diazonio = azul violeta) directamente ya que debe ser tratada previamente con etanol para liberarla de la albúmina.

Metabolismo de la bilirrubina De un 5 a un 10% está conjugada = bilirrubina directa. Los andrógenos reducen la actividad de la UDP-gluruconiltransferasa y las hormonas sexuales femeninas la aumentan. Por esto los niveles plasmáticos de bilirrubina son mayores en hombres que en las mujeres. Niveles plasmáticos de bilirrubina (PM: 584) oscilan entre: 0.2 y 1 mg/dL (95% de la población sana) La ictericia suele ser evidente cuando los niveles superan los 3 mg/dL.

Unconjugated Conjugated Gilbert syndrome Crigler-Najjar Type I (total lack of UGT) Type II Conjugated Excessive heme metabolism Hemolysis hemolytic anemias autoinmune disorders drugs defects in hemoglobin structure Reabsorption of a large hematoma

AST = TGO

Colelitiasis Diagrama de fase triangular 80-85%: son de colesterol 15-20%: son de sales de calcio: bilirrubinato, carbonato, fosfato y ácidos grasos libres (la acificación de la bilis evita su formación) Factores que favorecen formación de los de colesterol: estasis biliar, supersaturación de la bilis con colesterol (arriba de la lìnea ABC), factores de nucleación (ej glucoproteinas en el moco vesical) Vesículas grandes multilamelares, a partir de las cuales el colesterol hace nucleación. Vesículas unilamelares que se incorporan en las micelas mixtas con los ácidos biliares y los PL Ganong FG, Fisiología Médica, 17 Ed, pág.561

J Lipid Res. 2009 April; 50(Supplement): S406–S411. D: 3 nm Cólico: 35%; Queno: 35%; Desox: 25% y Lito: 5%) Fosfolípidos D: 4-8 nm Colesterol Bilirrubina conjugada Ac. biliares D: 40-100 nm Nucleación = cristales líquidos = vesículas multilamelares (500 nm) por fusión de vesículas unilamelares Pie diagram representation of the relative proportions of the four biliary lipids in humans with conventional presentations of their space-filling molecular models and the three common macromolecular structures that they form in bile. Molecules of bilirubin conjugates, although highly water soluble, are bound to the hydrophilic faces of bile salt molecules in solution and on micelles and vesicles by π-orbital-OH interactions (see text for further description).

Aclaramiento de fármacos y sustancias tóxicas El hígado metaboliza muchos compuestos endógenos y exógenos. Ingresan en hepatocitos y: son degradados en los lisosomas (hidrolasas que degradan ácidos grasos y otros) ó son biotransformados en 2 fases: en la I: oxidación, hidrólisis y reducción (P-450: monooxigenasas que incorporan un átomo de oxígeno al sustrato). Se aumenta la polaridad del sustrato y con ello se vuelven mejor sustrato para las reacciones de la fase II: conjugaciones con componentes muy hidrofílicos como: glucuronato, sulfato o glutatión. Finalmente el compuesto es secretado a la sangre o en la bilis.

Principales reacciones de biotransformación FASE I FASE II Oxidación Citocromo P-450 Flavín monooxigenasa Prostaglandín endoperóxido sintetasa Alcohol deshidrogenasa Glucuronidación: uridín difosfato-glucuroniltransferasa: hay 2 tipos: I: para fenoles y bilirrubina;II: para esteroides y ácidos biliares Sulfonación: sulfotransferasa, para esteroides, catecoles y xenobióticos Hidrólisis Esterasas y amidasas Epóxido hidrolasas Metilación: metiltransferasa, para catecoles, aminas y tioles Acetilación: acetiltransferasa para aminas Reducción Azo reductasas y nitro reductasas Carbonil reductasas Sulfóxidos y N-óxidos-reductasas Quinona reductasas Conjugación de aminoácidos: aciltransferasas para ac biliares Conjugación de glutatión: glutatión-S-transferasa, para productos de la peroxidación de lípidos

Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S. A Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

1 oxígeno unido al S 1 oxígeno en el agua Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

Ejemplo de reacciones de la fase II: conjugación con glutatión Glutation-S-transferasa acetilación

El receptor SXR para esteroides y xenobióticos Es un receptor del tipo intracelular presente en el hígado e intestino. Es promiscuo: liga múltiples xenobióticos y esteroides. Estimula la expresión de genes como: El del CYP3A (metaboliza más de la mitad de las drogas que llegan a nuestros organismos) El de la glutation-S-transferasa. El del MDR1

Proteínas producidas por el hígado para exportar (15-50 g/día) Nombre Función Une: Conc. plasm Albúmina Reg. osm; acarreadora Hormonas, AAs, esteroides, vitaminas, ac. grasos 4000-4500 mg/dL 1-antiproteasa Inhibidor de proteasas Proteasas en suero y en secreciones 1.3-1.4 mg/dL  fetoproteina Hormonas y AAs En sangre fetal 2 macroglobulina Inhidor de endoproteasas Proteasas 150-420 mg/dL Antitrombina III Inh. Proteasas del sist. coagulación intrínseco 17-30 mg/dL Ceruploplasmina Transporta cobre 6 Cu/molécula 15-60 mg/dL Proteina Reactiva C En inflamación tisular Complemento C1q  1 mg/dL;  en inflamación Fibrinógeno Precursor de fibrina en hemostasis 200-450 mg/dL Haptoglobina Transporte de Hb libre 1:1 con Hb 40-80 mg/dL

Proteínas producidas por el hígado para exportar Nombre Función Une: Conc. plasm Hemopexina U a porfirinas s.t. a grupos heme que reciclan 1:1 con heme 50-100 mg/dL Transferrina Transporta hierro 2 átomos de hierro por molécula 3-6.5 mg/dL Apolipoproteinas Ensamblaje de LP Acarreadoras de lípidos Angiotensinógeno Precursor de la ANG II F. Coag. II,VII,IX,X Coagulación sanguínea IGF I Mediador de efectos anabólicos de la HC Receptor para IGF-I Transcortina (CBG) Acarrea GC y aldosterona GCs y aldosterona 3.3 mg/dL Glob. ligadora de horm sexuales Acarrea hormonas sexuales H. sexuales Glob. ligadora h tiroideas Acarrea h. tiroideas H. tiroideas 1.5 mg/dL Transtirretina Acarrea h, tiroideas 25 mg/dL

Producción de urea 6

Producción de urea: Ciclo de Krebs-Henseleit Ornitina transcarbamilasa 3

Excreción de la urea

Producción de amoniaco

Homeostasis del amoniaco

Manejo del cobre por los hepatocitos [Cu2+]s = 100-200 g/dL Cobre corporal total: 110 mg. Requerimientos diarios: 1.5 a 3 mg. Absorción neta en yeyuno: 50% de ingesta. 80% excretado en bilis CCS: chaperona para Cu+1 CP: ceruloplasmina CCO: citocromo C oxidasa MT: metalotioneina (reservorio de cobre) Ctr1: proteína transportadora de cobre Une 95% del cobre presente en la circulación sistémica