Dra. Ana Balanzat -- DINAMI. Programa Nacional de Infecciones Respiratorias Bajas JORNADA DE LANZAMIENTO Campaña de Invierno 2009 Buenos Aires, 16 y 17 de abril de 2009 Calle Suipacha 964 - Ciudad de Buenos Aires ¿Quiénes son los niños que necesitan corticoides inhalados? ¿Cuándo y cómo se administran? Dra. Ana Balanzat -- DINAMI.

Sibilancias

Si asumimos que este niño puede tener ASMA… Asma: objetivos terapéuticos Si asumimos que este niño puede tener ASMA… Clasificar y tratar…

Historia clínica “sugestiva” de asma… Pensar que es asma cuando…. Historia clínica “sugestiva” de asma… Examen físico “normal”…

Cuadro de Sibilancias y/o tos Recurrencia Predominio nocturno Estacionalidad Síntomas ante el ejercicio, risa Respuesta a ß2 agonistas Antecedentes personales atopía Antecedentes familiares de asma

P Barnes Nature Reviews Vol 3 831-44 oct. 2004 Alergeno Macrófago Cel. Denditricas mastocito Eosinófilo Neutrófilo

P Barnes Nature Reviews Vol 3 831-44 oct. 2004 Alergeno Macrófago Cel. Denditricas Mastocito Eosinófilo Linfocito Th2 Neutrófilo Daño epitelial epitelio Moco Bronco constricción Hipertrofia-Hiperplasia Reflejo colinérgico Fibrosis Fibroblasto Activ. neurogénica Hiperplasia Hipertrofia mucosa Vasodilatación angiogénesis Músc. bronquial Edema

Hiperrreactividad bronquial Barnes PJ Alergenos Químicos Virus? Polución ambiental? Hiperrreactividad bronquial Desencadenantes: Alergenos Ejercicio Aire frío SO2 - Químicos Virus Emociones Ttto anti-inflamatorio Inflamación (crónica-eosinofílica) Síntomas: Tos - Sibilancias Disnea - Opresión Tx Mecanismos: Asma Inflamación

Paciente Familia Médico Asma: Programa de manejo y prevención: Plan de “Asociación médico-paciente” Información Educación Auto-manejo Paciente Familia Médico

Evaluación de programa de educación De Oliveira MA et al Eur Respir J 1999 14:908-14 Educados Control p= Emergencias 0.7 2 0.03 Síntomas Nocturnos 0.3 0.7 0.04 Score de síntomas 1.3 2 0.04 Conocimiento asma 73 35 <0.05 Técnica inhalatoria 8 4 0.001 Conoce fármacos 86 20 <0.05 Calidad de vida 28 50 0.02

Fracaso de tratamiento Con relación con el tratamiento farmacológico Sin relación con los fármacos indicados Técnica Inhalatoria Regímenes complejos Potenciales efect. 2arios Costos y acceso a la medicación Errores de comprensión Desinformación Miedos – Fantasías Expectativas erroneas Contradicc. área salud

¿Afuera o adentro?

Bahceciler NN, Barlan IB, Nuhoglu Y, Basaran MM J Asthma 1999 36:2, 171-5 Resultados ¿Afuera o adentro? Cotinina urinaria en 77 niños asmáticos Hijo de padres no fumadores con menor nivel de cotinina urinaria versus el grupo de padres fumadores en el hogar (p<0,0001) o exclusivamente fuera de la casa (p<0.0002) Slide 36  Diferencias NS entre comparando padres fumadores “dentro o fuera del hogar” (p= 0,286) Bahceciler NN, Barlan IB, Nuhoglu Y, Basaran MM

Tratamiento inicial según clasificación por severidad

Asma: objetivos terapéuticos Si bien esta enfermedad no tiene cura, en la mayoría de los casos, se puede lograr un adecuado control….

Control versus severidad... dos conceptos distintos… Control del asma Malo Bueno Leve Severo El control refleja un Tratamiento adecuado Grado Severidad La severidad es inherente a la enfermedad

Niveles de control en asma: Características Controlado Parcialte Controlado (alguna presente en cualquier semana) No Controlado Síntomas diarios Ninguno (2 o menos / semana) Más de dos veces /semana 3 o más hallazgos de asma parcialte controlada presentes en cualquier semana Limitación en actividades Ninguna Alguna Síntomas nocturnos Despertares Algunos Medicación de rescate Función Pulmonar (PEF o FEV1) Normal < 80% del predicho o mejor valor personal algún/cualquier día Exacerbación Uno o más por año Una (cualquier semana)

Grado de control Controlado Evaluar dar la menor cantidad de medicación posible Parciate Controlado Adaptar el plan de Ttto para lograr mejor control No Controlado Incrementar hasta lograr el control

Células inflamatorias Células estructurales Eosinófilo Linfocito T Mastocito Macrófago Cel Dendriticas Número Número (apoptosis) Citoquinas Citoquinas Células epiteliales Células endoteliales Músculo liso Glándulas mucosas Mediadores Permeabilidad ß2 recept. Secreción mucosa Corticoides Barnes Peter

“Menor dosis necesaria para controlar la enfermedad” Plateau de los CTC inhalados Respuesta Control del asma Efectos sistémicos “Menor dosis necesaria para controlar la enfermedad” 50 100 200 400 800 1600 Esteroides Inhalados (µg./día)

CTC inhalados: potencia de acción Acción antiiflamatoria Dosis Altas Moderadas Bajas > Fluticasona Ciclesonide Budesonide Beclometasona Flunisolide Triamcinolona <

Circulación sistémica Deglución Activación Esterificación Lipofilia Afinidad al receptor MDI Polvos Nebuliz depositado el pulmón Efectos sistémicos Circulación sistémica Deglución < si espaciadores o enjuague bucal 1er paso de inactivación Fracción de biodisponibilidad oral Absorción GI Droga libre Droga unida a proteínas

Objetivo: actividad local elevada con efectos sistémicos ¿Corticoide ideal? Lipworth BJ, Jackson CM.. Drug Safety 2000;23:11-33. Allen et al. JACIl 2003 112:S1-40 Hubner M et al Immunol Allergy Clin N Am 2005 25 469– 88 Kelly HW et al JACI 2003 112:469-78 O’Byrne PM Immunol Allergy Clin N Am 2005 25 511-521 Cerasoli F et al. Chest 2006 130:54S–64S Objetivo: actividad local elevada con efectos sistémicos Eficacia Efectos 2º Receptor de alta afinidad Alta deposición pulmonar Tiempo en pulmón prolongado Baja biodisponibilidad oral Clearance sistémico elevado Alta afinidad a proteína plasmát.

El Corticoide ideal no existe… Mismo receptor que media efectos beneficiosos y adversos sistémicos Circulación sistémica Célula GCT Lipworth BJ, Jackson CM. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids. Drug Safety 2000;23:11-33. Kelly HW. Comparative potency and clinical efficacy of inhaled steroids. Respir Care Clin N Am 1999;5:537-553.

Activación de la prodroga Afinidad - Unión al receptor R. Nave et al. / Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 18 (2005) 390–396 CTC inh Unión al receptor GCT CTC inh o droga activa Núcleo Activación genes antiinflamatorios Activación de la prodroga Afinidad - Unión al receptor

R. Nave et al. / Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 18 (2005) 390–396 Esterificación

R. Nave et al. / Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 18 (2005) 390–396 CTC inh Activación estearasas Unión al receptor GCT CTC inh o Droga activa Esterific. reversible CTC inh + Esteres ac grasos Núcleo Activación genes antiinflamatorios

Depósito pulmonar distal Newman S - Respir Med - 2006 100(3): 375-84 Imagen planar bi-dimensional Deposición de ciclesonide (HFA) Boca/Faringe Pulmón Mediastino Abdomen Exhalado Media (%) 38 52 2 9

CTC inh: Unión a proteínas plasmáticas Acción farmacológica y clearance Hematies Leucocitos Proteínas Droga libre Droga unida a proteínas Protein binding takes place in the bloodstream, where there are numerous proteins, such as albumin, to bind the drug as it enters the systemic circulation, thus rendering it inactive.1 These proteins are represented in blue in this diagram; the red and white molecules represent red and white blood cells, respectively. Drug molecules are represented as green dots. Drug molecules bound to proteins are unavailable to cause systemic side effects.1 Free drug molecules are capable of binding to glucocorticoid receptors located in tissues other than the lung, thus leading to side effects such as cortisol suppression and bone growth retardation.2 An ideal corticosteroid would have a maximum degree of protein binding, resulting in low systemic risk. 1. Derendorf H, et al. J Allergy Clin Immunol. 1998;101(4[pt 2]):S440-S446. 2. Kelly HW. Respir Care Clin N Am. 1999;5:537-553. Las moléculas unidas a las proteínas no son activas y no causan efectos sistémicos Derendorf H, et al. JACI. 1998;101(4[pt 2]):S440-6. Kelly HW. Respir Care Clin N Am. 1999;5:537-53.

CAMP: Chilhood Asthma Management Program N Engl J Med 2000 343:1054-63 n:1041 niños; 5-12 años; con asma leve a moderada Seguimiento durante 4-6 años Budesonide 400mcg Nedocromil Placebo Variables Función pulmonar H.R.B Hospitalizaciones Consultas emergencia Corticoides orales Días uso ß2 Síntomas Talla

Velocidad de crecimiento CAMP Study: Velocidad de crecimiento Budesonide: menor en el 1er año, similar a placebo entre 2º y 4º año 1/CAMP 2000, p 1056, Table 1 (n’s); p 1059, Fig 1, Standing-Height Velocity 3/Allen 2003, p S9, Fig 12 (right) Velocidad de crecimiento (cm/año) Budesonide 200 µg 2xdía (n=311) Nedocromil 8 mg 2xdía (n=312) Placebo (n=418) Slide H.14 During the first year of treatment in the CAMP study, growth velocity was lower in the budesonide group than in the nedocromil and placebo groups. However, this transient effect was not seen subsequently; growth velocity in the budesonide group returned to normal during the remaining years of the study. Bone age and projected final height at the end of treatment were similar in all treatment groups. However, patients were permitted to taper or discontinue their study medications based on the judgment of the study physicians.1 Although it has been proposed that uncontrolled asthma itself may restrict linear growth, an analysis of CAMP participants during the 6 months before enrollment showed that the severity of asthma or its treatment was not correlated with growth velocity. These results indicate that mild to moderate persistent asthma did not put children at risk for growth restriction.2 The data from CAMP are currently being analyzed to determine whether the lack of ICS effect on growth velocity during the 4-year observation period was due to a decrease in compliance for the duration of treatment.3 6.5 1/CAMP 2000, p 1060, C1, ¶1, L6-14; p 1062, C1, ¶2, L12-17; p 1055, C1, ¶1, L24-27 2/Kelly, p 286, C1, ¶2, L1-2; p 290, C1, ¶1, L1-5; p 291, C1, ¶2, L4-5 3/Allen 2003, p S11, C2, ¶4, L1-4; p S23, C1, ¶3, L13-17, C2, L1-2 6.0 5.5 5.0 4.5 References The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054–1063. Kelly HW, Strunk RC, Donithan M et al. Growth and bone density in children with mild-moderate asthma: A cross-sectional study in children entering the Childhood Asthma Management Program (CAMP). J Pediatr 2003;142:286–291. Allen DB, Bielory L, Derendorf H et al. Inhaled corticosteroids: Past lessons and future issues. J Allergy Clin Immunol 2003;112:S1–S40. Tiempo (años) 1 2 3 4 N Engl J Med 2000;343:1054–63 ; Allen DB et al J Allergy Clin Immunol 2003;112: S1–S40.

Guilbert TW - PEAK Study N Engl J Med 2006 354:18 1985-97 285 pac. de 2-3 años edad, con índice predictivo de asma (+) Tratamiento: Fluticasona 200 mμ/día (n: 143) vs Placebo (n: 142) Período de estudio: 2 años Ttto + 1 año de observación Variables: días libres de síntomas número de exacerbaciones. Función pulmonar: resistencia de la vía aérea

Guilbert TW - PEAK Study N Engl J Med 2006 354:18 1985-97 Conclusiones: Intervención temprana con corticoides: Reducción temporaria de síntomas, no progresiva No efecto modificador del curso de la enfermedad No previene la pérdida progresiva de la Func. Pulm.

Asma: esquema terapéutico Antileucotrienos “2008” Control clínico del asma Superioridad respecto a placebo Acción broncodilatador leve Antiinflamatorio (eosinóf.- FeNO - HRB) Acción faz precoz y tardía Broncoprotección ejercicio, AAS

Asma: esquema terapéutico Antileucotrienos “2008” Acción rinitis, eczema, otros… Rápido de inicio de acción “Respondedor variable” Uso desde los 6-12 meses de edad No desarrollo de tolerancia Efecto aditivo al uso de CTC inh. Simons FER, J Pediatr 2001138

Asma: esquema terapéutico Antileucotrienos “2008” 1 dosis diaria por vía oral Inocuidad (Sind. Schurg Strauss? Conducta suicida?) Fácil administración > adherencia Mayor eficacia en asma pediátrica ¿Futuras nuevas indicaciones? Cambios GINA 2006; NAEP y Practall

Response profiles to fluticasone and montelukast in mild-to-moderate persistent childhood asthma JACI - 01-JAN-2006; 117(1): 45-52 Zeiger RS; Szefler SJ; Phillips BR; Schatz M; Martinez FD; Chinchilli VM; Lemanske RF Strunk RC; Larsen G; Spahn JD; Bacharier LB; Bloomberg GR; Guilbert TW; Heldt G; Morgan WJ; Moss MH; Sorkness CA; Taussig LM < edad > atopía < tpo evoluc. enf. > FeNO; > eosinofilia > IgE; > ECP; >PC20 < valores Func. Pul.

Leyenda de advertencia los ß2 acc prolongada en USA Estudio SMART (Salmeterol) detenido debido a muertes relacionadas con asma en pacientes que recibieron salmeterol solo Todos los productos que contienen salmeterol ahora tienen una leyenda de advertencia Diapositiva 7 El Estudio Multicéntrico de Investigación en Asma para Salmeterol (SMART, por sus siglas en inglés) fue diseñado para investigar aún más el perfil de seguridad del uso regular de los agonistas β2 de acción corta y de acción prolongada (por ej. salmeterol), particularmente si podían causar en raras ocasiones eventos adversos serios relacionados al asma.4,5 Para poder abordar estas preocupaciones sobre el perfil de seguridad, Glaxo-SmithKline inició el SMART en colaboración con la FDA en 1996. El SMART fue un estudio de perfil de seguridad de 28 semanas que comparó salmeterol con placebo en el tratamiento del asma.5 El estudio fue detenido por el patrocinador después de revisar los resultados del análisis intermedio planeado en el 2002 (usando datos disponibles de 25,858 pacientes).5 El análisis intermedio no mostró un resultado estadísticamente significativo para el punto final primario – una combinación de muertes relacionadas a problemas respiratorios o intubaciones. Sin embargo, hubo una tendencia hacia el aumento de las muertes por asma y episodios serios de asma cuando se consideraron a todos los pacientes en el estudio. Un análisis posterior de los datos del estudio sugirió que el riesgo podía ser mayor en los pacientes afroamericanos.4 Los hallazgos del análisis intermedio del SMART propiciaron que se modificara la información para prescribir de los productos con fluticasona más salmeterol y salmeterol de Glaxo-SmithKline. La leyenda de advertencia dice:  El estudio SMART “mostró un aumento pequeño pero significativo en las muertes relacionadas al asma en pacientes que recibieron salmeterol (13 muertes de un total de 13,174 pacientes tratados por 28 semanas) contra aquellos con placebo (4 de 13,179). Los análisis de subgrupo sugieren que el riesgo puede ser mayor en pacientes afroamericanos en comparación con los caucásicos.”6    Se añadió texto a la sección de “Precauciones” del inserto para pacientes que se incluye en el empaque, haciendo notar que los datos del estudio SMART no son adecuados para determinar si los corticosteroides inhalados protegen contra este riesgo. Además, un resumen de hallazgos del estudio Encuesta Nacional de Salmeterol (SNS, por sus siglas en inglés) se añadió a la sección de “Precauciones”: “La incidencia de muertes relacionadas al asma fue numéricamente, aunque no estadísticamente, mayor en pacientes con asma tratados con salmeterol (42 mcg dos veces al día) contra albuterol (180 mcg 4 veces al día) añadido al tratamiento usual del asma.”6 http://www.fda.gov/bbs/topics ANSWERS/2003/ANS01192.html. revisada en septiembre de 2005.

Tratamiento preventivo adicional Indicación EXCLUSIVA en asma, no controlable con dosis habituales de CTC inhalados NAEPP Expert Panel Report Up date 2002- 2007- JACI 2002 110:5 British Guideline on the Management of Asthma Thorax 2003 58 S1 Escasos estudios en lactantes y niños pequeños Recomendaciones en base a extrapolaciones de estudios de adultos y niños mayores NAEPP Expert Panel Report Up date 2005

GINA 2005: Estrategia Tratamiento preventivo 75-80% Control aceptable Control óptimo CTC inh. Diarios (+++) + LABA CTC inh. Diarios(++) + LABA Antileuc. NO CTC inh. Diarios (+) Antileuc. Asociar con: Antileuctienos Teofilinas CTC orales Anti IgE Persistente leve Persistente moderada Persistente severa Intermitente

CTCinh d/ baja o Anti-LCT Asma: Tratamiento preventivo farmacológico niños >2 años Tratamiento inicial CTCinh d/ baja o Anti-LCT CTCinh d/media Anti-LTC + CTCinh d/ baja Control inadecuado Evaluar cumplimiento, control ambiental, técnica inhalatoria, diagnóstico… Consulta especialista Control inadecuado Otras opciones CTCinh d/alta Anti-LTC + CTCinh Βa AP + CTCinh

ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE PEDIATRÍA Consenso sobre tratamiento del asma en pediatría J.A. Castillo Laitaa, J. De Benito Fernándezb, A. Escribano Montanerc, M. Fernández Benítezd, S. García de la Rubiae, J. Garde Garded, L. García-Marcosc,d,e (Coordinador), C. González Díazb, M. Ibero Iborrad, M. Navarro Merinoc, C. Pardos Martíneza, J. Pellegrini Belinchone, J. Sánchez Jiménezc, J. Sanz Ortega y J.R. Villa Asensic An Pediatr (Barc). 2007;67(3):253-73

Tratamiento inicial de mantenimiento en el niño menor de 3 años

Tratamiento inicial de mantenimiento en el niño mayor de 3 años

Recomendaciones terapéuticas (ERS Task Force 2008) Evitar exposición al humo de cigarrillo. (“A”) Evitación de alergenos tendría impacto relativo Educación para identificar desencadenantes, pautas de alarma y estrategias terapéuticas Aerosol dosis medida con espaciador (“A”) Pieza bucal en niños que pueden cooperar Máscara facial bien adherida para niños mas pequeños Uso de detergente para atenuar carga estática

Recomendaciones terapéuticas (ERS Task Force 2008) Probar eficacia de β2 (salbutamol) No usar vía oral ni EV ni levosalbutamol. Bromuro de ipratropium para casos de > severidad CTC orales previo a internación CTC orales no son de manejo hogareño Intentar Ttto con CTCinh. (dosis 400 μg/día) Suspender en caso de poco beneficio y derivar Períodos cortos y re-evaluación

Recomendaciones terapéuticas (ERS Task Force 2008) Control de crecimiento Considerar cuidadosamente indicación en lactante menor de 1 año Niños entre 1–2 años: solo si respuesta +++ Considerar indicación de montelukast (ambos grupos) No al uso de cromonas, ketotifeno, xantinas, IT. vacuna gripe sistemática.

Aerosolterapia:Gran avance terapéutico Rápido inicio de acción < dosis < concentración sanguínea < efectos colaterales Seguridad > Efectividad

Técnica inhalatoria Dispositivo? Fauces? Orofaringe? Arbol bronquial? Alvéolos? Aparato digestivo? Circulación sistémica?

Aparato respiratorio: Diseñado para proteger el pulmón contra el ingreso de cuerpos extraños

A mayor velocidad Mayor depósito Velocidad de las partículas A mayor velocidad Mayor depósito

Intermediarios: carga electrostática - + - + - + - + - + + - + - + - + - + -

Técnica inhalatoria: bases anatómicas < superficie de sección > resistencia > velocidad > superficie de sección < resistencia > velocidad

Tamaño de las partículas Pequeñas < 1 micrón Baja capacidad de transporte Fácilmente exhaladas Grandes > 10 micrones Se aglomeran fácilmente Impactan VAS Medianas 1 a 10 micrones IDEALES Depósito, difusión, sedimentación

Impactación inercial Deposito de las partículas por impacto inercial en relación directa con: masa velocidad ++++ carina ++ otras bifurcaciones

Sedimentación Baja velocidad Pequeño diámetro de las vías aéreas Depósito por gravedad Incrementado por pausa post inhalación

Difusión Partículas pequeñas Movimiento Browniano En vías aéreas distales Incrementado en caso pausa post inhalatoria

Deposición intrabronquial Normal Enfermedad pequeña vía aérea Flujo turbulento

Deposición intrapulmonar Pulmón sano EPOC

Tamaño de partículas Ideales 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15 20 micrones

gran tamaño alta velocidad 20-25m/s < tamaño < velocidad > tamaño > velocidad

Menores de 4 años:elección de técnica inhalatoria

Niños de 4-6 años:elección de técnica inhalatoria

Evitando….

Asma F.Q. Anillo vascular Otros... Reflujo gastro- esofágico Enfoque tradicional Anillo vascular Reflujo gastro- esofágico F.Q. Asma Displasia broncopulmonar Otros...

Genética --- Virus --- Ambiente Fenotipos Cohorte de Tuczon Practall Task Force Genética --- Virus --- Ambiente

Triage según severidad Evalúa respuesta β2 Identificar pacientes de riesgo Educar respecto a técnica inhalatoria y pautas de alarma Derivación: Internación Tratamiento preventivo 1º nivel de atención

Bronquiolitis: Tratamiento Oxigeno - ARM Hidratación Alimentación Kinesiología (???) Ribavirina Amantadina – Inh. Neuramin. Palimizumab- IgG específica

Bronquiolitis: Tratamiento Oxigeno - ARM ¿ß2 agonistas? Hidratación ¿CTC parent. Alimentación ¿CTC inh.? Kinesiología (???) Ribavirina Amantadina – Inh. Neuramin. Palimizumab- IgG específica

Egresos Hospitalarios del sector oficial por asma (J45) según grupo de edades. Año 2006 Total: 9984 0-19a 20-39a 40-59a 60-79a >80a 4154 1698 2083 1721 299 Grupo de edades* Egresos hospitalarios** 382 893 1494 1385 15-19a 10-14a 5-9a 0-4a * Sin especificar: 29 ** No incluye egresos de Entre Ríos y Tucumán ** datos parciales CABA y La Rioja 69.3% Dirección de Estadística e Información de Salud (DEIS) MSAL

Muchas Gracias… Ana M. Balanzat