DEFINICION, EPIDEMIOLOGIA Y GENETICA DEL ASMA BRONQUIAL DR. MARK COHEN TODD NEUMOLOGO-INTENSIVISTA DIPLOMADO DE ASMA LIGA DEL PULMON 2009

DEFINICION DEL ASMA Proceso inflamatorio crónico de las vías aéreas, en el cual, diversas células y elementos celulares juegan un papel fundamental. La inflamación crónica está asociada a una hiperreactividad bronquial aumentada ocasionando episodios recurrentes de sibilancias, disnea, tos y opresión torácica, principalmente por las noches o temprano en las mañanas. Asociado a obstrucción variable de las vías aéreas que revierten espontáneamente o con tratamiento. GINA 2006

Inflamación y Remodelación Barbato A et al AJRCCM 2003

HRB y Obstrucción de Vía Aérea 10 minutos después de contacto con alergéno Antes

Prevalencia y Mortalidad del Asma Source: Masoli M et al. Allergy 2004

Pregunta #1 Qué porcentaje de niños en la Ciudad de Guatemala presentaron sibilancias en los últimos 12 meses en el estudio ISAAC del 2005? 60% 42% 28% 15%

Pregunta #1 Qué porcentaje de niños en la Ciudad de Guatemala presentaron sibilancias en los últimos 12 meses en el estudio ISAAC del 2005? 60% 42% 28% 15%

Estudio Internacional de Asma y Alergias en Niños  ISAAC Estudio Internacional de Asma y Alergias en Niños Efectuado por medio de cuestionario estandarizado a padres de niños de escuelas públicas de la Ciudad de Guatemala, septiembre a noviembre de 2005. DR. LUIS F. PEREZ-MARTINI Investigador Principal ASOCIACIÓN GUATEMALTECA DE NEUMOLOGÍA y TISIOLOGÍA

Datos demográficos (n = 6,298) RESULTADOS ISAAC 2005 Ciudad de Guatemala Datos demográficos (n = 6,298) SEXO EDAD (años) 6 a 7 años 13 a 14 años Datos Preliminares pendientes de publicar. Oct 2006.

Prevalencias de síntomas relacionados a ASMA RESULTADOS ISAAC 2005 Ciudad de Guatemala Prevalencias de síntomas relacionados a ASMA

RESULTADOS ISAAC 2005 Síntomas de ASMA en los “últimos 12 meses” No. de casos Todos n =6,298

Mallol et al. Pediatr Pulmonol 2000; 439-444. 300 millones de pacientes con asma mundialmente Asma en América Latina Cuernavaca 6.6% Honduras 20.6%* Guatemala 28.1%* La prevalencia de Asma varía en la región Panamá 22.7%* Costa Rica 33.2%* Colombia 14.1% Recife 19.7% EEUU: 10.2% Salvador 27.0% Lima 26.0% Sao Paulo 23.3% Asunción 19.4% Curitiba 18.4% Santiago Central 11.7% Porto Alegre 24.7% Rosario 11.8% Montevideo 19.0% Santiago Sur 11.1% Buenos Aires 9.9% Valdivia 11.5% *ISAAC. 2005 Punta Arenas 6.8% Mallol et al. Pediatr Pulmonol 2000; 439-444.

CENTRO AMERICA ISAAC 2005 28.1% 20.6% 33.2% 22.7%

RESULTADOS ISAAC 2005 Prevalencias de síntomas relacionados a RINITIS

RESULTADOS ISAAC 2005 Prevalencias de síntomas relacionados a ECZEMA

Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3):191-7

SEVERIDAD DE LOS SINTOMAS DE ASMA Región - País Pacientes Persistente % Intermitente % Severa Moderada Leve Estados Unidos Europa Occidental Asia Pacifica Japón Europa (Central - Este) Latinoamérica 19 18 11 15 32 21 22 16 27 10 20 12 24 43 44 53 54 45

Derived ACT score. 5-14. 15-19. 20-24. 25 Total (n=1553). 18. 1. 31. 5 Derived ACT score 5-14 15-19 20-24 25 Total (n=1553) 18.1 31.5 43.8 6.6   Mild intermittent (n=734) 1 17.7 67.7 13.6 Mild persistent (n=304) 14.8 53.0 31.6 0.6 Moderate persistent (n=164) 17.7 41.5 40.9 0 Severe persistent (n=351) 57.0 37.0 5.7 0.3

La morbilidad de los pacientes es alta: Visitas a urgencia, visitas no programadas y hospitalización en el último año Japón Asia Pacifico 10 Hospitalización 15 Europa USA 7 9 50 43 22 Latinoamérica 13 Visitas a urgencias 19 10 23 47 Using the same methodology, which is comparable because the surveys used the same set of questions, and all data were analyzed in the same way, so we can see here figures about hospital visits and emergency room visits in Japan, Asia Pacific, Europe, USA, and now ….Latin America. Visitas no programadas 30 25 29 10 20 30 40 50 Rabe et al. Eur Respir J 2000; www.asthmainamerica.com; Lai et al. J Allergy Clin Immunol 2003; Adachi et al. Arerugi 2002 AIRLA Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3):191-7 % of patients

Costos (US $) en el Cuidado del Asma según nivel de control por ACT* Score ACT Visitas Programadas Visitas No Programadas Total de Visitas 5-19 $172.10 $448.00 $621.04 5-14 $286.15 $630.00 $917.14 15-19 $106.57 $344.32 $450.00 20-25 $60.49 $152.11 $212.59 * NO incluye costos de medicamentos ni costos indirectos

Ausentismo escolar y laboral por asma en el último año % de pacientes Japón Asia Pacifica 60 58 31 53 Europa USA 49 50 Latinoamérica 43 40 36 30 30 26 25 20 17 The economic burden of the disease can be also expressed in frequency of school and work absence, in Japan, Asia Pacific, Europe, USA, and now Latin America showed outstanding bad figures, the highest in the world. 10 Ausentismo laboral Ausentismo escolar Rabe et al. Eur Respir J 2000 www.asthmainamerica.com Lai et al. JACI 2003 Adachi et al. Arerugi 2002 AIRLA Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3):191-7 Debido a asma en el último año

¿Se están alcanzando los objetivos de GINA en América Latina? 100% Adultos Niños 80% 69% 60% 56% 57% 54% 52% 47% 39% 40% 34% 20% 2.3% 2.6% Alcanza los objetivos de GINA 0% Síntomas Diurnos Síntomas Despertares Nocturnos Exacerbaciones Nocturnos Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3):191-7

Necesidad de Educación para los Pacientes 91% 89% 99% 95% 92% 93% 97% 82% 6% 7% 9% 8% 10% 5% 3% 4% 1% 2% 0% 20% 40% 60% 80% 100% AIRLA Total Argentina Brasil Chile Colombia Costa Rica Ecuador México Paraguay Perú Uruguay Venezuela Necesidad fuerte moderada No mucho/no necesita Another key area that needs to be addressed is patient education. Patients should be educated about the causes of asthma, what triggers the condition, how it should be monitored and managed and, importantly, the outcomes that can be expected and when to recognise lack of asthma control. Many patients are unaware of the underlying cause of asthma, and almost half believe that only the symptoms can be treated, not the underlying condition. Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3):191-7

Frecuencia de Prueba de Función Pulmonar Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3):191-7

ACCESO A MEDICAMENTOS ESENCIALES PARA EL ASMA

Pregunta #2 Qué medicamento es el mas utilizado para controlar el asma en Latinoamérica? .Agonistas de acción corta .Agonistas de acción prolongada Corticoesteroides inhalados Modificadores de Leucotrienos

Pregunta #2 Qué medicamento es el mas utilizado para controlar el asma en Latinoamérica? .Agonistas de acción corta .Agonistas de acción prolongada Corticoesteroides inhalados Modificadores de Leucotrienos

Medicamentos Usados para Tratar el Asma Please note that this figure also changed for the same reason as the previous slide. Additionally, the quick relief medication percentages were obtained from Q46a which directly asks about these medications. The earlier slide had used the named medications in questions 43c, 48c and 49c. Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3):191-7

Uso globalmente inadecuado de medicación 10 20 30 40 50 60 70 80 Con Res Asia Pacífico Europa US AIRLA Total Severa Moderada Leve Intermitente

ATOPIA Defectos en Organos Blanco Factores Desencadenantes Factores Genéticos Cromosoma Gen Afectado 5q Citoquina TH2 (IL 4,5,9,13) 6q FNT, MHC 11q Receptor IgE (FcRI) 12q Interferon  20p ADAM 33 Factores Ambientales Sensitización a Alergénos Pocos hermanos Higiene excesiva Antibioticos en primeros 2 años de vida Vacunación/Prevención de enfermedades ATOPIA Defectos en Organos Blanco Epitelio Bronquial Piel Intestino Factores Desencadenantes Infecciones Virales Exposición a Alergénos Humo del Cigarrillo Polución Ambiental RGE, Rinitis Inflamación Alérgica Mediada por Th-2

ASMA Y COMORBILIDADES Obesidad: Leptina Rinitis Eczema: Helmintiasis SAHOS Pediatría: 33% de asmáticos con SDB Adultos con AHI>5: (p< 0.007) 50% Asma Severa 23% Asma Moderada 12% Controles Helmintiasis (AJRCCM 2006;174:514-523) Ascaris: OR 1.34 N americanus: OR 0.50 Rinitis 45%→Asma 20% Prevenible con IT >60%→Rinitis Eczema: Mutaciones Filagrinnas OR 1.48 (JACI 2009;123:1361-1370) RGE >60% con RGE Asintomático

Asma y Obesidad en Adolescentes AJRCCM 2004;170:78-85 Arch Bronconeumol 2007;43:171-178

Asma y Tabaquismo

Caso #1 Niño de 2 años de edad con Sx de tos seca y sibilancias por 4 meses asociada a rinorrea y fiebre intermitente desde que ingreso a una guardería por día al año de edad. No ha padecido de eczema Madre con rinitis alérgica; Padre fumador pero refiere que no enfrente del niño, y Abuela materna con asma

Pregunta #3 Qué posibilidades hay que este niño presente asma a los 6 años? 1. 15% 2. 30% 3. 45% 4. 60%

Pregunta #3 Qué posibilidades hay que este niño presente asma a los 6 años? 1. 15% 2. 30% 3. 45% 4. 60%

La experiencia de Tucson Niños que nunca tuvieron problemas respiratorios antes de los 3 años y no tuvieron sibilancias a los 6 años. ( NO SIBILANTES) Niños que tuvieron problemas respiratorios con sibilancias antes de los 3 años y no tuvieron sibilancias a los 6 años. ( S. TRANSITORIOS TEMPRANOS) Niños que no tuvieron problemas respiratorios con sibilancias antes de los 3 años y si tuvieron sibilancias a los 6 años. ( S. TRANSITORIOS TARDIOS ) Niños que tuvieron sibilancias antes de los 3 años y tuvieron sibilancias a los 6 años. ( SIBILANTES PERSISTENTES) 50 % 20% 15 % Martínez F, NEJM, 1995, 332:133-138

PFP bajas al nacer “tabaquismo” Fenotipos diferentes de “Asma” HRB asma atópica Asma-Obesidad Post VSR PFP bajas al nacer “tabaquismo” Stein R, Martínez F. Pediatric Respiratory Review 2004; 5:155-61

La experiencia de Tucson NO SIBILANTES S. Transitorios Inicio Temprano S. Transitorios Inicio Tardío SIBILANTES PERSISTENTES 3.4 3.7 3.8 5.2 CATEGORIA IgE* Tabaquismo materno Antecedentes de Asma NO SI * Nivel de IgE a los 9 meses, UI/ml. PFP muy bajas en Cat.II. ** Diagnóstico de asma a los 6 años: Cat.III: 22.5%, Cat.IV:49% Martínez F, NEJM, 1995, 332:133-138

Cómo diagnosticar asma en niños pequeños? Índice Clínico para definir el riesgo de asma Criterios Mayores Criterios Menores Historia de asma en los padres Rinorrea no relacionada a resfriados (rinitis: Dx por MD) Historia de eczema en el niño Sibilancias no relacionadas con resfriados Eosinofilia ≥ 4% y/o IgE elevada para la edad ALTO INDICE PREDICTIVO DE ASMA: Sibilancias frecuentes ≥ 3 episodios en los últimos 6 meses, más: 1 criterio mayor o 2 criterios menores Castro-Rodriguez J, AJRCCM 2000; 162:1403-06

Cuántos de los niños con sibilancias desarrollaron asma? JACI 2003;111:661-675

Predictores Clínicos Historia Familiar (Am J Prev Med 2003;24:160-169) VP+: 11-37% VP-: 86-97% Score Clínico: Cohorte de Tucson (AJRCCM 2000;162:1403-1406) VP+: 42.0-51.5% VP-: 84.2-91.6% Podremos mejorar la predicción de diagnóstico con pruebas genéticas?

GENETICA Y ASMA La investigación genética a demostrado que el asma se comporta como una enfermedad compleja, y que no es causada por una sola mutación genética No se puede usar para el diagnóstico y prevención en niños pre-escolares…..por lo menos por ahora! Estudios no reproducibles en todas las poblaciones Causada por una interacción entre genes-genes, genes-genes-ambiente y genes-genes-ambientes-riesgos personales(edad, género, Hx familiar,etc) Difícil estudiar por requerir poblaciones grandes

PREGUNTA #4 El desarrollo del asma está determinada por: Predisposición genética Exposición ambiental Historia Familiar Todas las anteriores

PREGUNTA #4 El desarrollo del asma está determinada por: Predisposición genética Exposición ambiental Historia Familiar Todas las anteriores

MODELO CAUSAL DEL ASMA Proc Am Thorac Soc 2007;4:226-233

CONCEPTOS BASICOS DE GENETICA Secuencia ordenada de nucleótidos de base(A,T,C,G) que codifican, vía ARNm, una cadena polipeptídica Locus: Sitio específico que en un cromosoma ocupa un gen (plural:loci) Polimorfismo de Nucleótido Unico (SNP): Variaciones en la secuencia del ADN que ocurren cuando cambia un solo nucleótido Haplotipo: Un conjunto de polimorfismos genéticos estrechamente relacionados entre sí presentes en un cromosoma Desequilibrio de Linkage: Situación que se presenta cuando la frecuencia de combinaciones de variantes genéticas en diferentes loci es diferente de la que se esperaría que ocurriera por el simple azar

GENETICA Y ASMA En los últimos 15 años se han hecho avances en la genética del asma. En mas de 10 poblaciones diferentes, 10 genes se han replicado en estudios de susceptibilidad al asma Eur Respir J 2008;32:775-782 AJRCCM 2009;179:1084-1090

El grupo de genes del Cromosoma 5q31 cytokine gene cluster CD14 Centromere IL-4 IL-13 IL-5 GMCSF IL-3 IL-9 Telomere GR 2ADR CSF-1R PDGFR IL-12b Asociación con: ATOPIA ASMA HRB

Gen Importancia clínica Adams 33 Susceptibilidad asma, HRB ORMDL 3 Susceptibilidad asma en niños; Cxoma 17q21 IL-13, IL-14 Citoquina del Th2: Susceptibilidad asma; Cxoma 5q31 CD 14 Receptor de membrana para bacterias; Shift Th1-Th2

Estudios de Gemelos Monozygotos Herencia y Asma Estudios de Gemelos Monozygotos

Intermediate phenotypes? environment Asthma Inflammation Remodelling Total IgE AHR Lung function genes

Contribución Genética a los Fenotipos Atópicos Estudios Familiares Koppelman et al. JACI 2002

Subtipos de Asma Adult onset asthma - Aspirin induced - Intrinsic - Occupational Late onset childhood asthma Persistent (atopic) wheezing Non atopic wheezing toddler Transient infant wheezing Niñez Adulto Bel EH. Curr Opinion Pul Med 2003; 10: 44-50

Estudios de Genética y Asma en Hispanos Latinos en EEUU: 14% población, 2050: 25% Prevalencia, Morbilidad y mortalidad alta en Puertorriqueños, intermedia en Dominicanos y Cubanos y baja en Mexicanos y Centro Americanos Passaic, Nueva Jersey: Prevalencia de Asma Puertorriqueños: 26% (Asociación a humedad en PR) Dominicanos: 14% Mexicanos: 7% J Expo Anal Environ Epidemiol 2003;13:169-176

Estudio GALA Genetics of Asthma in Latino Americans Estudio de 300 Mexicanos y 386 Puertorriqueños Puertorriqueños con: ↑ Utilización de salas de emergencia (OR 2.63, p<0.001) ↑ Hospitalizaciones (OR 1.94, p<0.009) 7.3% menos respuesta a Salbutamol (Farmacogenética) Estimación de índice ancestral Puertorriqueños/Mexicanos: 66%/45% Europeo 16%/3%: Africano 18%/52%: Nativo americano Am J Respir Crir Care Med 2003;169:386-392

Genes-Status Socioeconómico En Puertorriqueños con SSE bajo y ancestros europeos tienen mayor prevalencia de asma que los de ancestro africano, pero es al contrario en aquellos con SSE alto Proc Am Thorac Soc 2007;4:226-233

ADAMS 33 (Susceptibilidad Asma, HRB) No se demostró mayor prevalencia de asma, asociación entre severidad del asma, respuesta a broncodilatadores ni los niveles de IgE entre la población Puertorriqueña y la Mexicana Difiere con la población Caucásica, en especial en Norte América Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1312-1316 Am J Respir Crit Care Med 2007;176:849-857

ORMDL 3 Susceptibilidad asma en niños; Cxoma 17q21 Similar asociación en la población caucásica(Alemán y Británica) y AA AJRCCM 2008;177:1194-1200

CD 14: Efecto en IgE con o sin exposición a perro o gato (Shift Th1 aTh2) Eur Respir J 2008;32:593-602

CD 14 y Humo de Tabaco Ambiental en el 1er año de vida Eur Respir J 2008;32:593-602

Genotipos de IL-13 y IgE 1 2 3 4 Edad (años) Eur Respir J 2008;32:593-602

TGF-1 y Asma Costa Rica AJRCCM 2009;179:356-362

PREGUNTA #5 Según estudios de farmacogenética existe variabilidad de respuesta a los siguentes medicamentos -Agonistas de acción corta -Agonistas de acción prolongada Corticoesteroides inhalados Modificadores de Leucotrienos Todos los anteriores

PREGUNTA #5 Según estudios de farmacogenética existe variabilidad de respuesta a los siguentes medicamentos -Agonistas de acción corta -Agonistas de acción prolongada Corticoesteroides inhalados Modificadores de Leucotrienos Todos los anteriores

FARMACOGENETICA Farmacogenética: Estudio de los cambios en la respuesta a fármacos causados por variaciones en un gen específico Factores Farmacocinéticos Afectados solo para medicamentos con índices terapéuticos estrechos Teofilina Factores Farmadinámicos -Agonistas: Corta y Larga Acción Modificadores de Leucotrienos Glucocorticoides

Concordance Correlation 0.54 (0.43, 0.65) Respuesta del VEF1 Concordance Correlation 0.54 (0.43, 0.65) 50 >7.5% Respuesta Mt Solo a Mt n=6 (5%) Both n=22 (17%) 40 30 20 10 VEF1 % Cambio con Mt -10 -20 Línea de Identidad Solo a FP n=29 (23%) -30 Ninguno n=69 (55%) -40 >7.5% Respuesta FP -50 -50 -40 -30 -20 -10 10 20 30 40 50 VEF1 % Cambio con FP

MARCADORES INFLAMATORIOS U OTROS MARCADORES DE SEGUIMINETO Baseline Characteristic Response to  Fluticasone Propionate and Montelukast n=22 (17%) Response to Fluticasone Propionate  alone n=29 (23%) Response to Montelukast alone n=6 (5%) Response to Neither Medication n=69 (55%) Pre-bronchodilator FEV1 % predicted 90 (82, 97)* 88 (80, 100)* 94 (91, 99) 99 (92, 108) Pre-bronchodilator FEV1/FVC (%) 78 (70, 82)* 76 (72, 82)* 81 (76, 85) 83 (80, 87) Maximum bronchodilator response - % change in FEV1 15 (10, 22) 15 (11, 21) 15 (10, 16) 14 (9, 18) Methacholine PC20 (mg/ml) 0.8 (0.4, 1.9) 0.5 (0.3, 2.2)* 2.5 (0.9, 4.3) 1.6 (0.5, 4.1) Exhaled nitric oxide (ppb) 34 (17, 53) 54 (19, 90)* 26 (21, 27) 23 (10, 41) Blood total eosinophil count (absolute) (cells/mm3) 368 (184, 476) 375 (167, 657)* 207 (120, 504) 228 (130, 389) Serum eosinophilic cationic protein (mcg/L) 17 (9, 23) 23 (17, 37)* 13 (7, 32) 14 (8, 22) Serum IgE (kU/L) 244 (70, 568) 303 (123, 469)* 140 (81, 166) 120 (39, 299) Urinary leukotriene E4 (pg/mg creatinine) 121 (100, 139)* 113 (79, 161) 145 (115, 154) 90 (65, 124) Asthma-free days/week 1.3 (0.0, 4.4) 1.2 (0.0, 3.5) 3.2 (0.0, 4.7) Bronchodilator use per week (for low peak flow or symptoms) 5.1 (2.0, 10.0) 6.0 (2.0, 10.0) 1.4 (0.0, 7.0) 4.0 (0.0, 11.2) Age (years) 10 (7, 13) 12 (10, 14) 9 (7, 9)* 12 (8, 14) Duration of asthma (years) 7 (5, 9) 9 (3, 11) 4 (1, 4)* 7 (5, 10) MARCADORES INFLAMATORIOS U OTROS MARCADORES DE SEGUIMINETO

Baseline Characteristic Response to Fluticasone Propionate and Montelukast n=22 (17%) Response to Fluticasone Propionate  alone n=29 (23%) Response to Montelukast alone n=6 (5%) Response to Neither Medication n=69 (55%) Pre-bronchodilator FEV1 % predicted 90 (82, 97)* 88 (80, 100)* 94 (91, 99) 99 (92, 108) Pre-bronchodilator FEV1/FVC (%) 78 (70, 82)* 76 (72, 82)* 81 (76, 85) 83 (80, 87) Maximum bronchodilator response - % change in FEV1 15 (10, 22) 15 (11, 21) 15 (10, 16) 14 (9, 18) Methacholine PC20 (mg/ml) 0.8 (0.4, 1.9) 0.5 (0.3, 2.2)* 2.5 (0.9, 4.3) 1.6 (0.5, 4.1) Exhaled nitric oxide (ppb) 34 (17, 53) 54 (19, 90)* 26 (21, 27) 23 (10, 41) Blood total eosinophil count (absolute) (cells/mm3) 368 (184, 476) 375 (167, 657)* 207 (120, 504) 228 (130, 389) Serum eosinophilic cationic protein (mcg/L) 17 (9, 23) 23 (17, 37)* 13 (7, 32) 14 (8, 22) Serum IgE (kU/L) 244 (70, 568) 303 (123, 469)* 140 (81, 166) 120 (39, 299) Urinary leukotriene E4 (pg/mg creatinine) 121 (100, 139)* 113 (79, 161) 145 (115, 154) 90 (65, 124) Asthma-free days/week 1.3 (0.0, 4.4) 1.2 (0.0, 3.5) 3.2 (0.0, 4.7) Bronchodilator use per week (for low peak flow or symptoms) 5.1 (2.0, 10.0) 6.0 (2.0, 10.0) 1.4 (0.0, 7.0) 4.0 (0.0, 11.2) Age (years) 10 (7, 13) 12 (10, 14) 9 (7, 9)* 12 (8, 14) Duration of asthma (years) 7 (5, 9) 9 (3, 11) 4 (1, 4)* 7 (5, 10) Sample sizes may vary slightly across baseline characteristics due to missing data. The following variables were logarithmically transformed (base 2) for analysis: methacholine PC20, exhaled nitric oxide, blood total eosinophil count (absolute), serum eosinophilic cationic protein, serum IgE, and urinary leukotriene E4. * Groups differ significantly from the Neither group when comparing the odds ratio resulting from nominal logistic regression analysis.

Otra forma de ver los resultados Better Response to Fluticasone Propionate (n=75) Participantes Better Response to Montelukast (n=24) Diferencia en respuesta VEF1, % del Basal (Fluticasona – Montelukast)

FARMACOGENETICA Eur Respir J 2007;29:1239-1245

Polimorfismo del ADRB2 a los B2-AAC Presente en 15% de población Caucásica Variación en su expresión entre poblaciones Puertorriqueños 7.3% menos respuesta a Salbutamol que los Mexicanos AJRCCM 2003;169:386-392 Chest 2007;131:1216-1223

Martinez et al J Clin Invest 100:3184 (1997) Respuesta (>15%) al Salbutamol por Genotipo de Receptores ß2-Adrenérgicos p=0.007 n.s. OR GlyGly ArgGly ArgArg GluGlu GlnGlu GlnGln Arg27 Arg16 Martinez et al J Clin Invest 100:3184 (1997)

Israel E, et al. AJRCCM 2000;162:75 y Lancet 2004;364:1505-1512 Cambios en Flujo Pico en am con Salbutamol y Genotipo de Receptores ß2-Adrenérgicos Israel E, et al. AJRCCM 2000;162:75 y Lancet 2004;364:1505-1512

2-AAP+CSI y Polimorfismos en el ADRB2 J Allergy Clin Immunol 2006;118:809-816; Lancet 2007;370:2118-2125

Polimorfismos en receptores de Glucocorticoides (CRHR1) GR- Interacciona con GC GR-/GR- : 500/1 GR- No se una a GC Función inhibitoria sobre GR- Allergy 2004;59:1042-1052

Resistencia a Glucocorticoides Tipo I: Adquirida por citoquinas (95%) Primaria: Polimorfismos genéticos Secundaria: Exposición a meds, alergénos o infecciones (GR- > GR-) Tipo II: Heredada (5%) Mutación del gen receptor Allergy 2004;59:1042-1052

Factores Genéticos No solo afectan si se desarrolla asma o no, sino también como se comportan con los medicamentos administrados  o  efectos de medicamentos en diferentes poblaciones Resistencia o insensibilidad a medicamentos Polimorfismos del promotor de 5-Lipoxigenasa (30-40%) Resistencia a esteroides Tipo I: Adquirida por citoquinas (95%) Primaria:Polimorfismos genéticos Secundaria: Exposición a meds, alergénos o infecciones (GR- en vez del GR-) Tipo II: Heredada (5%) Mutación del gen receptor

MUCHAS GRACIAS

Efectos del IMC en respuesta a medicamentos Beclometasona Montelukast Placebo Diferencia significativa en el grupo Placebo y Beclometasona en los obesos; No efecto en Montelukast Eur Respir J 2006;27:495-503

Efectos del IMC en respuesta a medicamentos % cambio VEF1 Despertares Nocturnos SABA rescate Eur Respir J 2006;27:495-503