GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada Programa INFORMED Febrero 2007 Dr Javier Martín HU Son Dureta Palma de Mallorca

Algunos Datos en Momento Diagnóstico GIST: Algunos Datos en Momento Diagnóstico

GIST GEIS SERIES 388/520 - Median age 63 y. Range: 21- 92 y. DISTRIBUCIÓN EDAD 300 200 100 Frequency < 50 50-70 >70 EDADQUAR

GIST GEIS SERIES 388/520 - Clinical Presentation: Symptomatic in 319 (82%)

GIST GEIS SERIES 388/520 GIST por Localización - Location: gastric (49%) small bowell (37%) GIST por Localización 60 50 49 40 37 30 20 10 2 Percent 8 4 estómago idelgado colon recto otro recloc

GIST GEIS SERIES 388/520 Método Diagnóstico si GIST localizado DIAGNOSTIC PROCEDURE: LOCALIZED GIST Método Diagnóstico si GIST localizado 300 87 % 200 100 Frequency Excisional Incisional Tru-cut PAAF 9,00 MEDIAG

GIST GEIS SERIES 388/520 SIZE: Median 7 cm (0,1-33)

GIST GEIS SERIES 388/520 Staging: Localized or Metastasic MET 80% 20% 400 80% 300 200 20% 100 Frequency LOCAL METAST.

GIST- Pronóstico Supervivencia 50% a los 5 años

Factores Pronósticos en SLR MITOSIS TAMAÑO T. PRIMARIO

MITOSIS Y TAMAÑO Valor pronóstico independiente en estudios que no consideraban la definición de GIST actual. Series que incluían cirugías con y sin radicalidad. End Point Supervivencia más que SLR.

MITOSIS Y TAMAÑO Autor Año N Pacientes Resecados KIT+ (%) Análisis Univariable Análisis Multivariable Ernst 1998 35 (?) ND Mitosis, Tamaño; Kit mutación + Mitosis, Tamaño De Matteo 1999 80 Tamaño Tamaño >10cm Emory 1004 (?) ? Tamaño; Mitosis Edad; Localizac. Howe 2001 1251 Sexo varón, Edad >60; Tamaño; Mitosis Cirugía Tamaño, Mitosis; Histología

MITOSIS Y TAMAÑO El tamaño pierde significación independiente en la mayoría de trabajos con definición actual de GIST. Tamaño y mitosis: fuerte correlación estadística.

MITOSIS Y TAMAÑO Autor Año N Pacientes Resecados KIT+ (%) Análisis Univariable Análisis Multivariable Taniguchi 1999 113 89 ND Mitosis, KIT mutación + Singer 2002 42 100 Mitosis; Tamaño >10cm Márgenes+ Epitelioide Mitosis; Sexo varón; Delección; Tipo cel mixto Lin 2003 81 86 Tamaño; Mitosis; Res incompleta Aparicio 2004 59 Mitosis; Tamaño Mitosis Emile 179 (?) 87 Mitosis; Tamaño Edad; Necrosis; No gástrico Delección ?

Correlación estadística MITOSIS Y TAMAÑO Table 4 Correlation between tumor size and mitotic count in CD117-positive GIST Pearson correlation = 0.541, P<0.001, aHPF=High power fields. Tumor size Mitotic counts/50 HPFa <5 5-10 >10 ≤2 cm 10 (100 %) 2 to 5 cm 14 (56 %) 8 (32 %) 3 (12 %) 5 to 10 cm 12 (44 %) 8 (30 %) 7 (26 %) >10 cm 2 (11 %) 5 (26 %) 12 (63 %) oenterol Correlación estadística Lin et al. Worl J Gastroenterol. 2003

l cm M /50HPF GIST- Grupos de Riesgo de Fletcher 0-2 2-5 5-10 >10 <5 6-10 VLR l LR IR HR A consensus approach, Hum Pathol 2002; 33: 459

PROGNOSTIC FACTORS. New Score? Variables: Mitosis, Size and Location. Quartil Distribution 1st quartil. DFS at 4 years: 97% (91-100) 2nd quartil. DFS at 4 years: 86% (74-97) 3rd quartil. DFS at 4 years: 73% (58-87) 4th quartil. DFS at 4 years: 38% (21-46) N= 161 Localized GIST patients With permission of DeMatteo

Otros Factores Pronósticos... Localización Tumoral (Emory et al.) Tipo Celular (Howe et al; Singer et al.; Fujimoto et al.) Sexo varón (Singer et al; Fujimoto et al) p16ink4 (Schneider-Stock et al.)

Alteraciones del gen del inhibidor de la 4 ciclin-kinasa (p16-INK4) Gen supresor de tumores Journal Clin Oncol 21, 9 May 2003

Mutaciones del KIT como factores pronósticos en GIST Author N C-KIT Mutations Correlation Survival (%) E11 E9 E13 E17 Factors Tanigochi 124 89% 57% ND ND 0% > Tamaño Mutation + Canc Res/99 > Mitosis Ernst 35 ? 37% ND ND ND No correlation Mutation + Labor. Inves/98 Rubin 48 92% 71% 14% ND ND No correlation ND Canc Res/01 Lasota 43 92% 37% ND ND ND Correlation Only data of 15 Am J Pathol/99 with + Correlation Singer 48 100% 71% 13% 4% 4% Correlation with J Clin Oncol/2002 type.

DELECCIONES QUE AFECTAN A CODONES 557-558 DEL GEN C-KIT INDICAN UN PEOR PRONÓSTICO EN PACIENTES CON TUMORES DE ESTROMA GASTROINTESTINAL (GIST) COMPLETAMENTE RESECADOS. ESTUDIO DEL GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN EN SARCOMAS (GEIS). DELETIONS AFFECTING CODONS 557-558 OF THE C-KIT GENE INDICATE A POOR PROGNOSIS IN PATIENTS WITH COMPLETELY RESECTED GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS. A STUDY BY THE SPANISH GROUP FOR SARCOMA RESEARCH (GEIS). J Clin Oncol. 6190-8. 2005

Objetivo Analizar el impacto pronóstico de variables clínico-patológicas y de mutaciones (tipo y posición) para Supervivencia Libre de Enfermedad en pacientes con GIST resecado (R0)

Pacientes y métodos Evaluación de 357 pacientes con presunto diagnóstico GIST de 30 hospitales miembros del GEIS. Intervalo de tiempo: 1994-2001 Revisión Patológica de bloques de parafina: c-kit inmunohistoquímica, S-100 proteina, Actina de músculo-liso, y desmina.

Pacientes y métodos Variables analizadas: Edad, Sexo Tamaño Tumoral Mitosis (x50hpf) Localización del GIST (estómago o intestino delgado) Celularidad (alta vs moderada/paucicelular) Tipo cel. predominante (fusocelular, epitelioide,mixto) Necrosis tumoral Patrón de tinción c-Kit Análisis Mutational (exones 11, 9, 13, 17 del gen c-kit y exones 12,18 del gen PDGFR).

Resultados Análisis Univariante Variables Pronósticas Clínico-Patológicas Tamaño tumoral (< 10 cm o  10 cm) (p0,0001) Número de mitosis (< 5 o  10 x 50 hpf) (p<0,0001) Localización (estómago vs i. delgado) (p=0,0041) Celularidad (moderada/baja vs elevada) (p<0,0001) Indice de riesgo (Fletcher) (p<0,0001)

CELLULARITY HIGH PAUCI-MODERATE

Mutations (level and type)

Resultados Análisis Univariante Variables Pronósticas de Mutaciones - Mutación C-KIT + (p= 0,0084) Mutación Tipo Delección C-KIT (p=0,0007) Delección Codones 557-558 C-KIT (p<0,0001)

Análisis Multivariante Resultados Análisis Multivariante

Author Year Number of Resected cases KIT+ (%) Univariate Analysis Multivariate Analysis Taniguchi 1999 113 89 ND KIT mutation + Singer 2002 42 100 Missense Deletión; Kim 2004 86 Emile 179 (?) 87 Deletion ?

Conclusiones Validez del Indice de Riesgo La hipercelularidad pendiente de validar Codones 557-558 del gen C-KIT “zona caliente” Trp-557 papel inhibitorio en la actividad TK del C-KIT Fosforilación constitutiva del receptor ProLys-558 Delecciones codones 557-558: variable de estratificación.

GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada Programa INFORMED Febrero 2007 Dr Javier Martín HU Son Dureta Palma de Mallorca

MUCHAS GRACIAS Programa INFORMED Febrero 2007 Dr Javier Martín HU Son Dureta Palma de Mallorca Jmartin@hsd.es