Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos Emilio J. Alegre del Rey Curso-taller de evaluación de medicamentos – Metodología GÉNESIS. Sevilla, Abril de 2008

¿Qué le podemos ofrecer a un paciente con cáncer? Mayor SUPERVIVENCIA Mayor CALIDAD DE VIDA TIEMPO DE SUPERVIVENCIA CUESTIONARIOS DE CALIDAD DE VIDA

¿Qué variables de eficacia se miden en los ensayos clínicos oncológicos? Tasa de RESPUESTA a un tiempo t TIEMPO SIN PROGRESIÓN, tiempo sin enfermedad, tiempo hasta fallo de tratamiento... TIEMPO DE SUPERVIVENCIA CALIDAD DE VIDA

a los 2 meses del tratamiento Variables de eficacia 1 15 30 54 Tasa de Respuesta (en un momento t determinado) %RC %RP %EE %PROG Total respondedores a los 2 meses del tratamiento 16% (o 46%) Variable puntual en el t, no me dice cuánto dura la respuesta Variable intermedia, subrogada

Variables de eficacia Intervalo libre de progresión (supervivencia libre de progresión) MEDIA o MEDIANA

Variables de eficacia INTERVALO LIBRE DE PROGRESIÓN Es una variable intermedia, subrogada La mediana es un valor puntual, errático Años 1 2 3 4 5 6

Variables de eficacia

Estudio de supervivencia Tiene una fecha de INICIO del estudio y una fecha de TERMINACIÓN Algunos pacientes entran al principio del estudio, y otros al final. Sus tiempos de observación son distintos. Algunos pacientes abandonan el estudio antes de que acabe.

Desarrollo del estudio en el tiempo suceso suceso suceso abandono inicio final

Desarrollo del estudio en el tiempo Asumimos que el momento de inicio de las observaciones no influye en la probabilidad del suceso inicio final

Métodos para el análisis de supervivencia Métodos NO PARAMÉTRICOS Método actuarial (1958, Cutler y Ederer) Método de Kaplan-Meier (1958, variación del método actuarial)

Para este análisis de supervivencia se asume que: * Los pacientes que quedan en observación en un momento determinado representan bien a los que no se han observado tanto tiempo. * La probabilidad se calcula como probabilidad condicionada: la p de vivir una semana = a la p de vivir el 1er día x la probabilidad de vivir el 2º día x … x la p de vivir el 7º día. P n días = pdía1 x pdía2 x pdía3 x … x pdía n p7= En general, la p de vivir en el intervalo de tiempo “i” es = a la p de vivir el intervalo t1 x la p de vivir el t2 x….x la p de vivir el ti. Nº pacientes vivos día n N pacientes vivos día (n-1)

Para el cálculo, los intervalos son los siguientes: * Método Kaplan-Meier: acaba un intervalo cada vez que un paciente sufre el suceso. * Método actuarial: divide el tiempo en intervalos iguales

Cálculo de la curva de supervivencia (Kaplan-Meier) x Pita Fernández S, en “Tratado de Epidemiología Clínica” 1995

Cálculo de la curva de supervivencia (Kaplan-Meier) Pita Fernández S, en “Tratado de Epidemiología Clínica” 1995

La gráfica de supervivencia es una gráfica calculada, no real: representa la probabilidad de no sufrir el evento en un tiempo determinado No representa el % de pacientes que quedan sin evento en un tiempo determinado sobre el total inicial

Caracterización parcial de una curva de supervivencia: la mediana de supervivencia Años 1 2 3 4 5 6

Comparación de dos curvas de supervivencia Prueba LOG-RANK Asume que la probabilidad de supervivencia en cada intervalo permaneciera estable. psi (A)=0,9 (90%) psi (B)=0,8 (80%)

Comparación de dos curvas de supervivencia Calcula la relación entre ambos riesgos (HAZARD RATIO) Calcula la probabilidad de que la diferencia de supervivencia entre ambas curvas se deba al azar (p) psi (A)=0,9 (90%) psi (B)=0,8 (80%) HR = 0,1/0,2 = 0,5 p=0,17

Log-rank test

Interpretación del HR El Hazard Ratio (HR) se interpreta de forma análoga al riesgo relativo (RR), con sus fortalezas y debilidades (es una comparación relativa del riesgo). El intervalo de confianza al 95% se considera significativo si no incluye al 1. Ej: HR= 0,76 (IC95%: 0,63-092). La p se considera significativa si es <0,05 (5%): la probabilidad de que la diferencia sea por azar es menor del 5%.

Interpretación del HR Ej: Fármaco A frente a tratamiento estándar: HR=0,8 → el riesgo de morir con el fármaco A es el 80% del riesgo de morir con tto. estándar en cualquier momento del periodo de seguimiento. El fármaco A reduce en un 20% el riesgo de morir que tendrían con tto. estándar en cualquier momento del periodo de seguimiento. “En cada momento, un paciente que recibe el tratamiento estándar tiene 100 papeletas para morir, mientras que el paciente tratado con el fármaco A tiene 80 papeletas”. No se reduce la mortalidad un 20% No aumentan un 20% los pacientes que sobreviven No se aumenta la supervivencia media un 20%

Análisis según el modelo de riesgo proporcional, o regresión de Cox (1972) Permite estimar la influencia de más de una variable (no ya sólo el tratamiento) sobre la variable resultado. Eso permite cuantificar la diferencia debida al tratamiento ajustando las otras variables que pueden intervenir. Nos aporta un HR (IC95%) y una p.

¿Equivale HR a RR?

La paradoja de los intervalos Ej: no es lo mismo reducir un 50% la mortalidad al cabo de un año que reducirla un 50% el primer semestre y un 50% el segundo semestre

Entonces... ¿qué ... es el “Hazard Ratio”? ¡¡y no le des más vueltas!!

Interpretación del Hazard Ratio (HR): el HR es mucho menos “exigente” que el RR

Análisis de la magnitud de la diferencia El HR nos da una idea relativa del riesgo No podemos calcular el aumento de la supervivencia media hasta que no hayan muerto todos. La diferencia de las medianas de supervivencia es el parámetro más usado.

Aumento en la mediana de supervivencia Años 1 2 3 4 5 6

Interpretación del aumento en la mediana de la supervivencia Es un parámetro puntual y poco intuitivo Ej: Bevacizumab + IFL vs. IFL. Aumento de la mediana de supervivencia: 4.7 meses. En el grupo con bevacizumab, se tardan 4.7 meses más en que fallezcan la mitad de los pacientes. NO significa que los pacientes vivan de media 4.7 meses más

El aumento de mediana de supervivencia no guarda relación con el HR Tto estándar Fármaco A Fármaco B % supervivencia tiempo

Trastuzumab en adyuvancia para ca mama

Análisis por ITT en estudios de supervivencia Están incluidos (incluso cuando no hay análisis ITT) los pacientes que abandonan, pero: ¿Se incluyen los que no completaron el tratamiento? Sí ---- ITT - No --- no hay análisis ITT

Cálculo del RAR y NNT No hay una RAR y NNT global, sino una distinta en cada punto Cuidado con sobreinterpretar el final de la curva, cuando quedan pocos pacientes. Algunos autores han propuesto “curvas de NNT” calculadas a partir de la curva de supervivencia de Kaplan-Meier, pero son poco utilizadas.

CALGB 9344: Supervivencia global 1 % 100 2 % 50 3 % 33 6 % 17 RAR NNT

NNT en curvas de supervivencia El IC95% es muy estrecho porque el modelo no tiene en cuenta la incertidumbre en la estimación del riesgo Altman y Andersen, BMJ 1999

Cetuximab+RT vs RT sola en ca cabeza y cuello Un pequeño ejercicio... Bonner et al., NEJM 2006 Cetuximab+RT vs RT sola en ca cabeza y cuello

CETUXIMAB en cáncer de cabeza y cuello Supervivencia sin progresión Supervivencia