“Sólo la comprensión confiere la capacidad de convertirse en una persona autónoma” LA REGLA DEL “1”: Por cada “1” paciente en el que es más efectivo el Mto de Intervención que el Mto de control, ¿en cuántos no lo es? Una interpretación numérica y gráfica del NNT Ayudas para la toma de decisiones del paciente (informado) Grupo GRADE de Evaluación de Medicamentos del SES evalmed.es

Los ensayos clínicos ofrecen los beneficios en términos de resultados en salud del grupo con un medicamento activo de intervención frente al grupo con un medicamento activo de control. Se registra el número de eventos en cada grupo en el tiempo de duración del ensayo, y se expresa en porcentaje respecto al número total de cada grupo. Para el ejemplo sirve el estudio “RELY”, que comparó dabigatrán 300 (DAB 300) frente a warfarina (WARF). Veamos qué sucedió con la variable “ACV totales” porque mostró el mejor resultado con DAB 300 frente a WARF.

En el estudio RELY hubo 12 (2,01%) eventos de ACV con DAB 300 frente a 185 (3,07%) con WARF, y la magnitud del efecto suele informarse como que “hay una reducción del 35% del riesgo de incidencia de ACV totales.

La información de una reducción del 35% es correcta, porque el Riesgo Relativo (RR) = 0,65, lo cual significa que por cada 65 eventos que hay en el numerador (con DAB 300), hay 100 eventos en el denominador (con WARF). Efectivamente RR = 65 / 100 = 0,65. Si los 100 eventos del denominador (con WARF) se reducen hasta los 65 del numerador (con DAB 300), entonces reducimos 35 de cada 100. Efectivamente Reducción Relativa del Riesgo = 1- RR = 1-0,65 = 0,35  35% de RRR. Pero ¿este 35% de RRR contiene toda la verdad o es una verdad a medias? ¿Este 35% transmite al clínico la relevancia clínica de este resultado? ¿Puede tomar una decisión con ese dato con sus pacientes?

Hagamos nosotros mismos los cálculos para extraer la media verdad que falta

RECORDATORIO: RA(i)= Riesgo absoluto grupo intervención = 122 / 6076 = 2,01% RA(c)= Riesgo absoluto grupo control = 185 / 6022 = 3,07% RR= Riesgo Relativo = RA(i) / RA(c) = 2,01% / 3,07% = 0,65  RRR 35% RAR= Reducción absoluta del riesgo = RA(c) – RA(i) = 3,07% - 2,01% = 1,06% NNT= Número Necesario a Tratar para evitar “1” evento: Si tratando a 100 evito 1,06 eventos más con DAB 300 que con WARF, para evitar “1” evento necesito tratar a ¿……..? Se hace una regla de tres simple. Pero puede hacerse más rápidamente calculando el inverso de la RAR = 100 / 1,06% = 94

1) Obsérvese que en el grupo que tomó DAB 300 hubo un 2,01% de ACV totales en 2 años, lo que significa que hay 2,01 pacientes de cada 100 en los que DAB 300 no es efectivo. 2) Obsérvese que en el grupo que tomó WARF hubo un 3,07% de ACV en 2 años, lo que significa que hay 100 - 3,07 = 96,93 pacientes que permanecen sanos en 2 años (que no tienen ACV). 3) La diferencia entre los ACV totales entre DAB 300 y WARF es 3,07%,-2,01%= 1,06% => Éste es el beneficio adicional que se asocia con DAB 300. Conclusión: El mérito adicional de DAB 300 es únicamente el 1,06%, pues no es efectivo sobre el 2,01% de personas que tienen ACV incluso tomando el fármaco, ni tampoco es más efectivo que WARF sobre el 96,93% de los pacientes que permanecen sanos en 2 años (tan sanos como con WARF).

Esto mismo lo podemos expresar más fácilmente relacionando el número de pacientes en los que DAB 300 no es más efectivo que WARF por cada 1 en el que es más efectivo que WARF. Los porcentajes se calculan muy fácilmente sobre el NNT = 94. Permanecerán sin ACV: 94 x 96,93% = 91,1 (que redondeo a 91); Tendrán ACV incluso con fármaco: 94 x 2,01% = 1,9 (redondeo a 2) Por cada 1 paciente en el que DAB 300 es más efectivo que WARF, hay 91 en que no lo es, porque permanecen tan sanos como tomando WARF, y tampoco lo es en 2 porque tendrán ACV aún tomando el fármaco.

Para acercarnos más a la realidad, hagamos lo mismo con los intervalos de confianza del NNT Por cada “1 paciente” en el que DAB 300 es más efectivo que WARF en 2 años, el promedio poblacional en el que no es más efectivo que WARF está entre 62 - 1 = 61 y 201 – 1 = 200 pacientes.

Para acercarnos más a la realidad, hagamos lo mismo con los intervalos de confianza del NNT Cuando hay que tratar con DAB 300 durante 2 años entre 62 y 201 pacientes para evitar ACV a “1 paciente” más que si se trata con WARF, comportándose ambos fármacos de modo similar entre los 61 y 200 pacientes restantes, esti- mamos que la relevancia clínica es baja en términos de NNT. Esta información contiene la media verdad que le falta a la afirmación de que DAB 300 reduce el 35% de eventos de ACV frente a WARF. Por cada “1 paciente” en el que DAB 300 es más efectivo que WARF en 2 años, el promedio poblacional en el que no es más efectivo que WARF está entre 62 - 1 = 61 y 201 – 1 = 200 pacientes.

Los mismos datos de “ACV totales” expuestos en un gráfico de barras

SI QUIERE HACERSE AUTOMÁTICAMENTE CON LA HOJITA DE CÁLCULO: Sólo hay que escribir a) el número de eventos de cada grupo; y b) el número de muestra total de cada grupo

Escribimos sobre el amarillo pálido el Nº total de muestra de cada grupo y el nº de eventos de cada grupo, y los resultados salen automáticamente… Aquí sale el RR Aquí la RAR Aquí el NNT Aquí sale la Regla del 1 en números Aquí sale la Regla del 1 en Gráfico

VEAMOS UN SEGUNDO EJEMPLO: EL DE LA VARIABLE “ACV fatal o incapacitante” En el estudio RELY hubo 80 (1,32%) eventos de “ACV fatal o incapacitante” con DAB 300 frente a 118 (1,96%) con WARF, y la magnitud del efecto suele informarse como que “hay una reducción del 33% del riesgo de incidencia”.

1) Obsérvese que en el grupo que tomó DAB 300 hubo un 1,32% de ACV fatal o incapacitante en 2 años, lo que significa que hay 1,32 pacientes de cada 100 en los que DAB 300 no es efectivo. 2) Obsérvese que en el grupo que tomó WARF hubo un 1,96% de ACV en 2 años, lo que significa que hay 100 – 1,96 = 98,04 pacientes que permanecen sanos en 2 años (que no tienen ACV fatal o incapacitante). 3) La diferencia entre los ACV totales entre DAB 300 y WARF es 1,96%,-1,32% = 0,64% => Éste es el beneficio adicional que se asocia con DAB 300. Conclusión: El mérito adicional de DAB 300 es únicamente el 0,67%, pues no es efectivo sobre el 1,32% de personas que tienen ACV incluso tomando el fármaco, ni tampoco es más efectivo que WARF sobre el 98,04% de los pacientes que permanecen sanos en 2 años (tan sanos como con WARF).

Esto mismo lo podemos expresar más fácilmente relacionando el número de pacientes en los que DAB 300 no es más efectivo que WARF por cada 1 en el que es más efectivo que WARF. Los porcentajes se calculan muy fácilmente sobre el NNT = 156. Permanecerán sin ACV fatal o incapac: 156 x 98,04% = 153 Tendrán ACV fatal o incapac incluso con fármaco: 156 x 1,32% = 2 Por cada 1 paciente en el que DAB 300 es más efectivo que WARF, hay 153 en que no lo es, porque permanecen tan sanos como tomando WARF, y tampoco lo es en 2 porque tendrán ACV falta o incapacitante aún tomando el fármaco.

Para acercarnos más a la realidad, hagamos lo mismo con los intervalos de confianza del NNT Por cada “1 paciente” en el que DAB 300 es más efectivo que WARF en 2 años, el promedio poblacional en el que no es más efectivo que WARF está entre 91 - 1 = 90 y 549 – 1 = 548 pacientes.

Para acercarnos más a la realidad, hagamos lo mismo con los intervalos de confianza del NNT Cuando hay que tratar con DAB 300 durante 2 años entre 91 y 549 pacientes para evitar ACV fatal o incapacitante a “1 paciente” más que si se trata con WARF, comportándose ambos fármacos de modo similar entre los 90 y 548 pacien- tes restantes, estimamos que la relevancia clínica es muy Esta información contiene la media verdad que le falta a la afirmación de que DAB 300 reduce el 33% de eventos de baja en términos de NNT. ACV fatal o incapacitante frente a WARF. Por cada “1 paciente” en el que DAB 300 es más efectivo que WARF en 2 años, el promedio poblacional en el que no es más efectivo que WARF está entre 91 - 1 = 90 y 549 – 1 = 548 pacientes.

Los mismos datos de “ACV fatal o incapacitante” expuestos en un gráfico de barras

REALIDAD INGENUA frente a REALIDAD REAL: sesgo de atribución y sesgo de generalización apresurada Dos de los sesgos más habituales de la mente son la atribución de la causalidad y la generalización apresurada sin disponer de datos para ninguno de ambos. Un gran número de personas atribuye como mérito de DAB 300 frente a WARF el número de pacientes que permanece sin “ACV fatal o incapacitante” al tomar dicho fármaco. El único beneficio real atribuido a DAB 300 vs WARF es de 1 paciente por cada 156 (sin beneficiar a los 153 que permanecen sanos en la misma proporción que con WARF, ni a 2 que enferman incluso con DAB 300). Sin embargo, los sesgos de atribución y de generalización le llevan a “creer” que beneficia a 1+153 = 154 por cada 156. La diferencia entre la creencia (realidad ingenua) y la realidad real es enorme, pues la creencia lleva a atribuir erróneamente un mérito de 154 por cada 156, cuando en realidad es 1 por cada 156.

Veamos ahora cuando el Mto de Intervención daña más que el Mto de Control El NND es el número necesario para dañar a “1 paciente” más con el Mto de Intervención que con el Mto de Control.

VEAMOS LA VARIABLE “Hemorragia gastrointestinal (GI) mayor” En el estudio RELY hubo 182 (3,0%) eventos de “Hemorragia GI mayor” con DAB 300 frente a 129 (2,0%) con WARF, y la magnitud del efecto suele informarse como que “hay un aumento del 50% del riesgo de incidencia de “Hemorragia GI mayor”.

Obsérvese que ambos grupos se comportan igual, salvo en el 1,00% de Hemorragia GI mayor que sucede con DAB 300 por encima de WARF. Por tanto, este 1,00% es el único efecto atribuible (dañino) asociado a DAB 300 frente a WARF. Efectivamente: 1) El 3,0% de Hemorragia GI Mayor que hubo con DAB 300 se distribuye en: a) el 1,0% atribuible a DAB 300, y b) el 2,0% restante no atribuible a DAB 300 frente a WARF, porque sucede tanto con DAB 300 como con WARF. 2) Si en el grupo con DAB 300 hubo un 3,0% con Hemorragia GI mayor, el resto, es decir el 100% - 3,0%= 97,0% permaneció sin Hemorragia GI mayor, pero este no es atribuible a DAB 300 frente a WARF porque ese porcentaje lo hubo con WARF (e incluso un 1,0% más, porque con WARF hubo 100% - 2,0% = 98,0% sin Hemorragia GI mayor).

Esto mismo lo podemos expresar más fácilmente relacionando el número de pacientes cuyo efecto no es atribuible a DAB 300 frente a WARF por cada 1 en el que el efecto es atribuible (dañino en este caso) a DAB 300 frente a WARF. Los porcentajes se calculan muy fácilmente sobre el NND = 100. Permanecerán sin Hemorragia GI mayor (no atribuible a DAB 300): 100 x 97,0% = 97 Tendrán Hemorragia GI mayor (no atribuible a DAB): 100 x 2,0% = 2

Para acercarnos más a la realidad, hagamos lo mismo con los intervalos de confianza del NNT Por cada 1 en el que el efecto es atribuible (dañino en este caso) a DAB 300 frente a WARF en 2 años, el promedio poblacional en el efecto no es atribuible entre 64 - 1 = 63 y 227 – 1 = 226 pacientes.

Cuando hay que tratar con DAB 300 durante 2 años entre Para acercarnos más a la realidad, hagamos lo mismo con los intervalos de confianza del NNT Cuando hay que tratar con DAB 300 durante 2 años entre 64 y 227 pacientes para dañar de Hemorragia GI mayor a “1 paciente” más que si se trata con WARF, comportándose ambos fármacos de modo similar entre los 63 y 227 pacien- tes restantes, estimamos que la relevancia clínica es baja Esta información contiene la media verdad que le falta a la afirmación de que DAB 300 aumenta el 50% de eventos de en términos de NNT. Hemorragia GI mayor frente a WARF. por cada 1 en el que el efecto es atribuible (dañino en este caso) a DAB 300 frente a WARF en 2 años, el promedio poblacional en el efecto no es atribuible está entre 64 - 1 = 63 y 227 – 1 = 226 pacientes.

Los mismos datos de “Hemorragia GI mayor” expuestos en un gráfico de barras

CONCLUSIÓN: La regla del “1” aumenta la precisión para estimar la relevancia clínica de una intervención en términos de NNT o NND. Nos indica, por cada “1” paciente en el que el efecto (beneficio o daño) es atribuible a la intervención, en cuántos el efecto no es atribuible. Y dentro de los pacientes en los que el efecto no es atribuible a la intervención, discrimina los que enfermarán de los que permanecerán sanos.