Simposio Infectología en la Práctica Diaria Herpes Zoster Dra. Claudia Vujacich Simposio Infectología en la Práctica Diaria Miami Beach – Florida Septiembre 2003

Herpes zoster Patogénesis Lesiones de varicela Lesiones de zoster Ganglio anexo a la raíz dorsal (virus latente) Neuronas sensitivas

Epidemiología Incidencia 2 (1,5-3) casos cada 1.000 personas/año en HIV (-) [500.000 casos/anuales en EE.UU.]. >75 años: incidencia >10 casos cada 1.000 personas/año. Riesgo / vida: 10-20%. >>> riesgo en personas con alteraciones de inmunidad celular (neoplásicos, transplantados, HIV). No se justifica buscar la neoplasia oculta en personas >60 años sanos que desarrollan herpes zoster. En inmunocompetentes la posibilidad de zoster recurrente es <5%.

Epidemiología Incidencia de Herpes zoster en HIV (+) La incidencia es de 29,4 cada 1.000 personas/año vs 2 cada 1.000 personas/año; en HIV (-) controles. Se justifica pedir HIV en pacientes <50 años con herpes zoster. El H. zoster en HIV (+): es una infección “satélite”, no marcadora, que no implica progresión de la infección por HIV; la incidencia de neuralgia posherpética ajustada a la edad no difiere de los HIV (-).

Herpes zoster en HIV Recurrencias frecuentes. Tratamiento más prolongado hasta resolución de las lesiones. Aciclovir (Val – Fam sin estudios controlados). Enfermedad ocular: Necrosis Retiniana Aguda (ARN). Cepas resistentes (raro): trat. foscarnet.

Diagnóstico Clínico. Laboratorio: IFD VZD (>sensibilidad, <costo, <tiempo que el cultivo viral, permite diferenciación de HSV). PCR detecta VZV DNA en fluidos y tejidos.

Complicaciones del H. Zoster (I) Sobreinfección bacteriana. Gangrena superficial. Complicaciones oculares (zoster oftálmico). Herpes oticus. Diseminación cutánea y visceral en HIC (pneumonitis, encefalitis y hepatitis).

Herpes zoster oftálmico

Herpes zoster oticus

Complicaciones del H. Zoster (II) Complicaciones neurológicas Neuralgia posherpética. Parálisis motoras de nervios adyacentes. Mielitis transversa. Sme. Guillain-Barré Angeitis cerebral granulomatosa (vasculitis).

Tratamiento antiviral aniherpético (I) Fundamentos Acelera evolución de las lesiones. Disminuye la intensidad y duración del dolor agudo y del dolor crónico. En HIC, disminuye el riesgo de diseminación visceral del VZV.

Tratamiento antiviral aniherpético (II) ¿A quiénes tratar? Preferentemente dentro de las 72 horas del rash, tratar a: Inmunocompetentes >50 años. Pacientes con herpes oftálmico. Pacientes con herpes oticus. Todos los inmunocomprometidos.

Tratamiento antiviral antiherpético (III) Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Curación de lesiones +++ +++ +++ Reducción del dolor agudo ++ +++ +++ Reducción del dolor crónico +/? ++ ++ Tratamiento tópico sin evidencias científicas.

Aciclovir Herpes virus IC50 de aciclovir HSV tipo I 0,1 µM HSV tipo II 0,4 µM VZV 2,6 µM CMV 47,1 µM

Aciclovir Farmacocinética Absorción oral incompleta (aprox. 20%). Vida media plasmática corta (2 a 3 horas). Vida media de su metabolito intracelular corta (<3 horas). Baja unión a proteínas plasmáticas. Pasaje a barrera hematoencefálica del 50%. Excreción renal inalterada en un 80% (requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal).

Valaciclovir 30 25 20 15 10 5 4 8 12 16 20 24 Tiempo (horas) 1000 mg VACV 3x/día (dosis recomendada) 25 800 mg ACV 5x/día VZV Ic50 20 15 10 5 4 8 12 16 20 24 Tiempo (horas)

Dosis diaria de aciclovir en gramos Valaciclovir Dosis diaria de aciclovir en gramos ABC del aciclovir (230Mh)

Famciclovir - Penciclovir Célula infectada Penciclovir Penciclovir-monofasto Penciclovir-difosfato Penciclovir-trifosfato Enzimas celulares Polimerasa de ADN viral Inhibición competitiva con el trifosfato de deoxiguanosina Timidinkinasa viral Célula no infectada Penciclovir (permanece sin cambios y apto para difundir afuera de la célula) Precursores Nucleósidos trifosfato Síntesis de ADN viral inhibido por penciclovir FAMCICLOVIR

Famciclovir / Penciclovir Farmacología Diacetil - 6 - deoxiderivado de Penciclovir. Primer paso hepático (no citocromo P450). Disponibilidad oral de Penciclovir: 77% ( no afectado por comidas). Excreción renal (inalterada en su mayor parte). Sin interacciones farmacológicas significativas. Similar farmacocinética en ancianos.

Famciclovir / Penciclovir Mecanismo de acción y actividad antiviral Alta estabilidad intracelular Vida media intracelular PC-TP 10 h (ACV-TP <1 h). Altas concentraciones intracelulares (PCV-TP) intracelular 30 veces >> que extracelular. No depende de altas concentraciones plasmáticas Aciclovir depende de la mantención de niveles plasmáticos mediante dosis frecuentes.

Estabilidad intracelular del Penciclovir-Trifosfato comparado con aciclovir en células MRC La alta estabilidad intracelular de Penciclovir-Trifosfato asociado a las altas concentraciones intracelulares hace que su actividad antiviral persista aún cuando descienden las concentraciones plasmáticas.

Duración del dolor asociado a Zoster con Famciclovir y Aciclovir El tratamiento con famciclovir dentro de las 48 horas del comienzo del rash acortó significativamente la duración del dolor asociado a Zoster comparado con aciclovir.

Herpes Zoster Tratamiento recomendado Droga Tipo de Dosis Vía Intervalo Duración paciente (días) Valaciclovir Normal 1.000 mg Oral 3/día 7 (2 compr. c/8 h) Famciclovir Normal 500 mg (FDA) Oral 3/día 7 (1 compr. Aciclovir -Normal 800 mg Oral 5/día 7 -HIC 10 mg/kg EV 3/día 7

Tratamiento: ¿cuál es la realidad? (I) Tratamiento subóptimo en el 50% de los casos de Herpes zoster - Scott FT, et al. J Med Virol May 2003;70:S24-S30. Errores de observación frecuente: Terapias alternativas de eficacia no demostrada. Uso inapropiado de antiherpéticos (tratamiento tópico, dosis inadecuadas, tratamiento tardío).

Tratamiento: ¿cuál es la realidad? (II) Los nuevos antiherpéticos Valaciclovir y Famciclovir ofrecen ventajas farmacocinéticas y de eficacia sobre el aciclovir en herpes zoster. Sin embargo, son poco indicados comparados con el aciclovir (desinformación médica?). La mayor diferencia en cuanto a incidencia de dolor crónico (NPH) se objetiva en aquellos pacientes que NO recibieron ningún antiherpético.

Neuralgia posherpética (NPH) La complicación más importante / temida en inmunocompetentes. Incidencia global: 8% a los 30 días; 4,5% a los 60 días, se incrementa con la edad. Dolor de características neuropáticas más alteraciones sensoriales (allodinia).

Factores que correlacionan con mayor intensidad y duración de NPH en estudios clínicos Mayor edad. Dolor agudo severo. Mayor área de lesiones. Viremia (ADN-VZV presente en 66% de los casos de zoster agudo, correlacionó positivamente con persistencia del dolor a 6 meses) Scott FT, et al. J Med Virol May 2003;70:S24-S30. Ausencia de tratamiento antiviral antiherpético durante el rash agudo.

¿Puede ser prevenida la NPH? Tratamiento antiviral precoz. En investigación: trat. temprano del dolor agudo en pacientes de riesgo de NPH (“pre-emptive antineuritic treatment”). Corticoides: sólo alivio en la etapa aguda.

¿Puede ser prevenido el Herpes zoster? Línea de investigación: Vacuna de VZV para incrementar respuesta inmunológica específica. Huéspedes normales >55 años. Evaluación a 6 años incrementó significativamente la respuesta celular in vitro a VZV. Levin M, et al. J Infect Dis 1998;178:S109-12. En niños HIV (+) que tuvieron varicela, estudio prospectivo NIH. CD4 >15%; estables en HAART. Varicela por lo menos 6 meses antes. Dos dosis semana 0 y semana 8. Monitoreo de Ac y respuesta celular in vitro. http://clinicaltrials.gov

Herpes en la Web Sitios Web para médicos: International Herpes Management Forum: www.ihmf.org Sitios Web para pacientes: Herpes Alliance: www.herpesalliance.org

Muchas gracias cvujacich@funcei.org.ar USA