Antipsicóticos, antidepresivos y ansiolíticos Antipsicóticos, antidepresivos y ansiolíticos. Principales complicaciones en el adulto mayor Martín Regueiro Residencia Geriatría H. Durand.

Fisiología del envejecimiento: Composición del organismo ↓ ACT ↓ masa magra ↑ grasa corporal ↓ albúmina sérica ↑ α-1 glicoproteína ácida

Fisiología del envejecimiento: CV ↓ sensibilidad miocárdica a estímulo β adrenérgico ↓ actividad barorreceptora SNC ↓ volumen y peso del encéfalo Alteraciones Cognitivas

Fisiología del envejecimiento: Sistema Endocrino ↓ actividad de tiroides ↑ incidencia DM Menopausia Genitourinario Atrofia vagina por déficit estrogénico Hipertrofia prostática por cambios en dihidrotestosterona ↑ riesgo de incontinencia

Fisiología del envejecimiento: TGI Dentición Alterada ↓ habilidad para percibir sabores ↑ pH gástrico ↑ tiempo de vaciamiento gástrico ↑ tiempo de tránsito Intestinal ↓ flujo sanguíneo GI ↓ tamaño hepático ↓ flujo hepático

Fisiología del envejecimiento: Sistema Inmune ↓ inmunidad celular Respiratorio ↓ fuerza músculos respiratorios ↓ compliance de pared torácica ↓ superficie alveolar total

Fisiología del envejecimiento: Riñón ↓ FG ↓ FSR ↓ función tubular Depuración plasmática (140-edad) x Peso (Kg) . de creatinina (ml/minuto): 72 x creatinina sérica(mg/dl)

Fisiología del envejecimiento: Sentidos ↓ acomodación con dificultad para la visión a corta distancia Presbiacusia Músculo-esquelético ↓ masa ósea ↓ masa muscular Piel y faneras Piel fina, seca, cambio de pigmentación, disminución de espesor dérmico ↓ folículos pilosos

CASO CLÍNICO 1: V. P. de 84 años obesa llega a la guardia traída por un familiar con un deterioro del sensorio. Su acompañante refiere que la paciente la noche previa no podía conciliar el sueño, decide comprar en la farmacia valium 10 mg y toma medio comprimido para conciliar el sueño. Por la mañana fue muy difícil despertarla, tiene tendencia al sueño y se encuentra desorientada.

CASO CLÍNICO 1: Alteración de la conciencia con disminución para centrar la atención que tardó horas en presentarse.

CASO CLÍNICO 1: Alteración de la conciencia con disminución para centrar la atención que tardó horas en presentarse. Síndrome Confusional Agudo: Síndrome de causa orgánica que se caracteriza por alteración de la conciencia y del nivel de atención, de inicio agudo y curso fluctuante.

CASO CLÍNICO 1: Por que? Distribución. V1/2 : ln2 x Vd / cl Distribución de un fármaco depende de: - flujo sanguíneo - las proteínas plasmáticas - la composición corporal

CASO CLÍNICO 1: Metabolismo: Disminución de las reacciones dependientes del sistema de oxidación mixta de los microsomas FASE I  prolongando su vida media X ej diazepam, alprazolam, carbamacepina, fenitoina, propanolol, nortriptilina, barbitúricos, teofilina, imipramina FASE II NO se ve alterada (reacciones de conjugación: glucoronización, sulfatación y acetilación)

Ansiolíticos: ¿qué es la ansiedad?

Ansiolíticos: ¿qué es la ansiedad? Estado emocional desagradable que consiste en respuestas psicofisiológicas a la anticipación de un peligro irreal o imaginario.

Ansiolíticos: ¿Cómo se trata? Psicoterapia Tratamiento farmacológico

Ansiolíticos: Benzodiacepinas Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina

Ansiolíticos: Benzodiacepinas Facilitan la actividad inhibitoria GABA dependiente del SNC. Efecto: Ansiolítico Sedante Relajante muscular Hipnótico Anticonvulsivante

Indicaciones: Trastornos de ansiedad Trastornos del sueño TAG T de pánico Fobia social Trastornos del sueño Insomnio Cuadros de agitación Agitación psicótica, trastornos médicos Trastornos neurológicos Epilepsia Adicciones Abstinencia al alcohol y a opiáceos

Efectos adversos Frecuentes (1/100) Menos frecuentes Raros (1/1000) Somnolencia, mareos, visión borrosa Menos frecuentes ataxia, debilidad muscular, amnesia anterógrada (a altas dosis) Raros (1/1000) reacciones dermatológicas, depresión respiratoria, insomnio, pesadillas, reacciones paradójicas, agitación, agresividad

Precauciones especiales Caídas Especial cuidado en ancianos, principalmente al inicio del tratamiento Aumentan el riesgo de deterioro cognitivo Conducción de vehículos Especial cuidado al inicio del tratamiento con moléculas de vida media larga

Benzodiacepinas: DROGA INICIO ACCION t1/2 DOSIS EQUIVALENTE Alprazolam 0,5 mg Rápida-Intermedio Corta-intermedia Clonazepam 0,25 mg Intermedio Larga Lorazepam 1 mg Lento-intermedio Intermedia Bromazepam 3 mg Midazolam 1,25 mg Rápido Ultracorta Diazepam 5 mg El más rápido

Recomendaciones generales: No usar BZD de larga duración. No usar BZD en pacientes con apnea del sueño, depresión marcada, abuso de alcohol u otros fármacos. No usar BZD en insuficiencia hepática ni en EPOC grave. Reevaluar su indicación periódicamente.

Antipsicóticos o neurolépticos: ¿Qué son?

Neurolépticos: ¿Que son? Síndrome Neuroléptico: supresión de movimientos espontáneos y de los comportamientos complejos, a la vez que se conservan intactos reflejos raquídeos y los comportamientos nociceptivos de evitación no condicionados. En el humano: fármacos que reducen iniciativa e interés por ambiente, tranquilizan al paciente sin comprometer la conciencia y sin excitación paradojal.

Antipsicóticos: ¿para qué? Psiquiátricas: Esquizofrenia. Trastorno delirante Episodios maniacos Trastorno psicótico breve Otros Usos: Sindrome confusional Agudo Síndrome de la Tourette: haloperidol y pimozida. Hutington: haloperidol y pimozida Náuseas e hipo. Medicación preanestésica: haloperidol + opioides, prometazina como sedativo Prurito: Fenotiazinas(tioridazina).

CLASIFICACIÓN CLÍNICA Antipsicóticos típicos (neurolépticos) Todos los antipsicóticos típicos son iguales en eficacia Sedativos (ej. Clorpromazina, Levomepromazina, Tioridazina) Incisivos (ej. Haloperidol) Acción prolongada (ej. Haloperidol decanoato, Pipotiazina) Antipsicóticos atípicos Diferentes potencias a nivel clínico y de afinidad por los receptores involucrados. Clozapina: 5HT(alta), D2(débil), D1(moderado), muscarínico (alta) Olanzapina: 5HT (alta) D2(débil), muscarínico (similar a Clozapina) Risperidona: 5HT2(alta), D2 (alta) Quetiapina: 5HT(débil), D2(muy débil), otros (muy débil) Todos interactúan con H1 y Alfa-1

FARMACOCINÉTICA Absorción: oral pico plasmático en 2-4 horas, retardan la absorción los anticolinérgicos, antiácidos, té y café. Los preparados líquidos se absorben mejor y más rápido que los comprimidos. Parenteral i/m aumenta la biodisponibilidad 4 a 10 veces, pico plasmático en 10-30 minutos. Distribución: circulación general, unión a proteínas plasmáticas 90-98%, sólo la fracción libre es farmacológicamente activa, pasan al SNC por alta liposolubilidad, pasan a la circulación fetal. No se eliminan eficazmente por diálisis.

FARMACOCINÉTICA Metabolización: hepática (glucuronoconjugación, hidroxilación, formación de sulfóxidos). Metabolitos inactivos la mayoría (exc. Clorpromazina, Tioridazina). Eliminación: fundamentalmente excreción urinaria, v½ rango promedio 18-40 horas. Variaciones intersujeto de 10 a 20 veces. Neurolépticos de depósito: formas esterificadas que se combinan con el tejido graso de la masa muscular glútea y pasan a la sangre por medio de hidrólisis.

FARMACODINAMIA Bloqueo de receptores dopaminérgicos D2: Mesolímbico, mesocortical y nigroestriado. Bloqueados por neurolépticos típicos en un 70-80%. Acción terapéutica y efectos extrapiramidales Tubero – infundibular. PIF (factor inhibidor de la secreción de prolactina) provoca HIPERPROLACTINEMIA. Aumento de peso. Síndrome depresivo – Dermatitis seborreica (¿D1A?). Antiemético.

Bloqueo de receptores colinérgicos (muscarínicos): Bloqueo de receptores a1 – adrenérgicos: Hipotensión arterial. Hipotermia. Sedación, somnolencia. Bloqueo de receptores histaminérgicos H1 Sedación. Aumento del apetito. Bloqueo de receptores 5HT 5HT2: disminuye síntomas negativos. Aumento del apetito. 5HT3: afinidad por Clozapina y FENOTIAZINAS(tior): disminución del umbral convulsivo dosis dependiente. ¡CUIDADO! Epilepsia - abstinencia de alcohol y barbitúricos. Bloqueo de receptores colinérgicos (muscarínicos): SNC: trastorno de memoria, delirium, síntomas delirantes. Periférico: visión borrosa, aumento de la presión intraocular, RAO, constipación, taquicardia, hipotensión, sequedad de piel y mucosas, enrojecimiento.

SISTEMA NERVIOSO EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES (s/t NL incisivos) DISTONÍAS AGUDAS: Contracciones agudas (rigidez, calambres) e involuntarias de los músculos esqueléticos (cuello, cara, lengua y espalda). Crisis oculógiras, tortícolis, opistótono, CONDUCTA: Biperideno i/m o i/v, luego mantener v/o. Cambio de AP. ACATISIA: Sensación de inquietud y necesidad de moverse, especialmente en las piernas. Aparece en el 20% de los pacientes tratados fundamentalmente con NL de acción prolongada. Los antiparkinsonianos son poco eficaces. CONDUCTA: Suspender AP. Cambio de AP. Disminuir dosis, usar formas menos incisivas. BZD (Lorazepám 1mg c/8h), b-bloqueantes (Propanolol 10mg c/12h), Anticolinérgicos (Biperideno).

PARKINSONISMO: Temblor fino (4-6c/seg) que aumenta con los movimientos voluntarios y emociones, disminuye en el sueño. Bradicinesia, rigidez, babeo, facies inexpresiva, marcha a pequeños pasos sin balanceo de brazos. Bilateral y simétrico, personas con predisposición genética a enfermedad de Parkinson. CONDUCTA: Anticolinérgicos (Biperideno 1mg/día, y ajustar). Al cabo de 3 meses intentar reducción gradual. Suspender AP. Cambio de AP. DISQUINESIA TARDÍA: Movimientos bucolinguofaciales, succión, deglución, distorsiones faciales espásticas. Aumentan con la ansiedad, desaparecen en el sueño. En discusión su irreversibilidad. Más frecuente ancianos (mujeres, en trastornos bipolar, antiparkinsonianos, asociación de NL sedativos), luego de largo tiempo (3-6 meses) de uso del AP. Sin relación con parkinsonismo. PROFILAXIS: evitar dosis altas de AP y períodos prolongados. Reducir dosis de antiparkinsonianos, explorar sistemáticamente síntomas precoces. Usar atípicos. CONDUCTA: No existe tratamiento eficaz.

CATATONÍA: Síndrome psicomotor: negativismo, mutismo/verbigeración, rigidez con mantenimiento de posturas, flexibilidad cérea. Síndrome que responde a diversas etiologías: orgánica (confusional, farmacológica), melancolía, esquizofrenia, histeria. CONDUCTA: determinada por su causa. SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO: reacción idiosincrásica, aguda, grave. Confusión, rigidez, hipertermia (41º), inestabilidad autonómica, deshidratación, mioglobinuria y fallo renal. Aumento de la CPK, puede haber aumento de transaminasas y LDH, leucocitosis discreta. CONDUCTA: Dantrolene, Bromocriptina. FUNCIONES COGNITIVAS En pacientes bipolares que requieren tratamiento prolongado con AP para la prevención de recaídas, los tratados con Risperidona muestran mayor flexibilidad cognitiva y adaptación laboral que los tratados con NL.

Otros cuidados CARDIOVASCULAR: aumentan el riesgo de acv los atípicos? Prolongación del QT tioridazina METABÓLICO: aumentarían el riesgo de DBT en pacientes predispuestos. >IR HEMATOLÓGICO: agranulocitosis potencialmente letal: Clozapina. DIGESTIVO: disfagia, regurgitación, acalasia cricofaríngea, ictericia colostática: 0.5% con Clorpromazina dosis independiente. DERMATOLÓGICO: erupciones, dermatitis, fotosensibilidad, fototoxicidad (quemaduras) con Clorpromazina.

OCULARES: ciclopejía, glaucoma, pigmentación ocular: (a) pigmentación del cristalino, córnea, conjuntiva y retina a menudo asociada con pigmentación cutánea (baja potencia) y (b) retinopatía pigmentaria grave (degeneración irreversible) con Tioridazina > 800mg/día. HIPOTALÁMICO E HIPOFISARIO: hiperprolactinemia (galactorrea, amenorrea, impotencia), no usar en pacientes con carcinoma de mama. Hipertermia, aumento de peso. SOBREDOSIS: alto margen de seguridad. Baja potencia: depresión del SNC, crisis convulsivas, intoxicación atropínica, hipotensión, hipo o hipertermia, taquiarritmias raras (Tioridazina). Alta potencia: depresión/excitación SNC, confusión. SÍNDROME DE ABSTINENCIA.

Comparación: Toxicidad extrapir. Droga Potencia Sedación Hipotensión Clorpomazina 1/2 Haloperidol Clozapina 1/2 1/2 Risperidona Olanzapina 1/2

Caso Clínico 3: J.S. Varón de 70 años presenta un cuadro de depresión mayor. Refiere antecedentes de hábito constipado, e hiperplasia prostática benigna. Usted decide iniciar un tratamiento con algún antidepresivo asociado a la psicoterapia. ¿Cuál elegiría?

Antidepresivos Los más importantes son: Antidepresivos tricíclicos Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Antidepresivos atípicos Inhibidores de la monoaminooxidasa

Antidepresivos tricíclicos * Aminas terciarias (imipramina y amitriptilina) inhiben la recaptación neuronal de NA y el transporte de 5HT (variable) * Aminas secundarias (desipramina) más selectivas sobre la NA. La inhibición es inmediata e indefinida. Bloquean α1, muscarínicos y en menor grado antagonista histaminérgico.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Fluoxetina, sertralina. Paroxetina. Citalopram. Inhibición inmediata e indefinida de la recaptación de 5-HT.

Antidepresivos atípicos DA/NA: bupropion 5HT/NA: venlaflaxina Antagonistas 5HT/NA 2 /H1: Mirtazapina

Inhibidores de la monoaminooxidasa Tranilcipromina. Inhibición de la degradación de catecolaminas y 5HT.

Eficacia/efectividad Indicados en las formas más severas de depresión. Probada eficacia 50-60 %, vs placebo 30-40 %. Se requieren 4-8 semanas para evaluar el beneficio. Para disminuir recurrencias  6 meses de tratamiento Estudios y revisiones sistemáticas demuestran similar eficacia y costos globales de las nuevas drogas vs. tricíclicos, pero son mejor tolerados (menores efectos colaterales y toxicidad aguda) Un estudio controlado no mostró diferencias entre fluoxetina, paroxetina y sertralina.

Seguridad: ATC: Efectos autonómicos : bloqueo muscarínico, H1, 1 y canales de Na+. Debilidad, fatiga, confusión, delirio, convulsiones. Mania. Ictericia, leucopenia y rash. Aumento de peso y sudoración. Inhibidores selectivos de la recaptación de 5HT: naúseas, vómitos, disfunción sexual. Insomnio. Temblor . Acatisia. Riesgo de suicidio. Bupropion: poca disfunción sexual. Convulsiones. Mirtazapina: sedación IMAO: Alt. sueño, sexuales, dism TA., + peso, S. adrenérgico

Selección IRSS vs. tricíclicos o IMAO= mayor seguridad. Atípicos venlafaxina, mirtazapina y bupropion: eficacia y seguridad similares IRSS Selección por perfil de efectos colaterales: Bupropion, Mirtazapina menos disfunción sexual. Venlafaxina y Mirtazapina menos interacciones farmacológicas.

Dosificación Empezar con dosis bajas. En la atención primaria, 50 % responde a la primera droga, 20 % la abandona por efectos colaterales 20 % no responde. Si no hay respuesta luego de 8-12 semanas de dosis máxima, puede ensayarse otra droga del mismo grupo (50 % respuesta). Si no responde se recomienda usar una droga de acción dual (venlafaxina, imipramina, bupropion). Otra estrategia es la combinación.

En conclusión: A la hora de seleccionar un tratamiento prolongado debemos plantearnos objetivos terapéuticos claros. BZD usar el menor tiempo posible la menor dosis posible. Antipsicóticos: reevaluar según efectos adversos. Antidepresivos: seleccionar según su seguridad.