Diferenciación celular y apoptosis Dra. Beatriz González Yebra MIC 2010

Los procesos celulares son...... Obtención de energía (metabolismo) Proliferación (ciclo celular) División (mitosis o meiosis) Muerte celular (apoptosis, necrosis) Diferenciación celular Los procesos celulares son......

La célula nace, crece, se reproduce y muere La célula nace, crece, se reproduce y muere. Realiza los siguientes procesos 1. División celular 2. Diferenciación 3. Proliferación 4. Apoptosis 5. Obtención de Energía (metabolismo)

Diferenciación Vs. Proliferación Proceso que le sirve a la célula A “definirse” morfológicamente, Está relacionado con una serie de Eventos moleculares que determinan que tipo de célula será. Proceso que le sirve a la célula A “perpetuar su especie”, ya que La célula al dividirse duplica Su material genético. Para ello ocurre una serie de Eventos moleculares que Determinan en que momento ocurrirá. >>>>Ciclo celular<<<<

Células indiferenciadas Células maduras, diferenciadas Proliferación Diferenciación

Gracias a la diferenciación tendremos distintas células

¿Qué es la diferenciación celular? Proceso por el que las células adquieren una forma y una función determinada durante el desarrollo embrionario o la vida de un organismo pluricelular, especializándose en un tipo celular. La morfología de las células cambia notablemente durante la diferenciación, pero el material genético, o genoma permanece prácticamente inalterable. Una célula capaz de diferenciarse en todos los tipos celulares de un organismo se llama totipotente. En los mamíferos, solo el zigoto y las células embrionarias jóvenes son totipotentesUna célula capaz de diferenciarse en varios tipos celulares se llama pluripotente. Estas células se llaman células madre en los animales. .

Diferenciación de las células hemáticas: ocurre en la médula ósea

¿Cómo se produce el paso de célula madre hasta célula sanguínea madura? La diferenciación de las células hemáticas se produce progresivamente. De tal forma que según se dividen van adquiriendo propiedades adicionales y se asemejan más a las células sanguíneas maduras finales. Ello ocurre de forma dinámica y ocurre en varios pasos: 1. Células madre progenitoras totipotenciales o verdaderas stem. 2. Células progenitoras pluripotenciales, dirigidas hacia la línea linfoide o mieloide. 3. Células progenitoras monopotenciales son progenitores comprometidos a una línea celular específica, solo reconocibles en cultivos de laboratorio como unidades formadoras de colonia de una línea específica. 4. Células precursoras corresponden a los precursores morfológicamente reconocibles: mieloblastos, eritroblastos y megacariocitos. 5. Células maduras, no tienen capacidad de división pero son funcionalmente activas.

Diferenciación es el estadío final de las células después de la serie de eventos moleculares que las llevan a adquirir cierto grado de especialización Osteoblastos de ratón Factor de crecimiento (o de diferenciación) Receptor genes FT Proteinas celulares Depende de la presencia de ciertas moléculas en la célula - Factores de crecimiento - Proteínas celulares - Factores de transcripción

Importancia de los factores celulares de crecimiento o de diferenciación PREADIPOCITOS CELULAS 3T3-L1 DIA 0 ADIPOCITOS DIA 6 FACTORES DE CRECIMIENTO NUTRIENTES Los factores de crecimiento y los nutrientes son importantes para la proliferación y diferenciación.

Factor de crecimiento NGF (“neuronal growth factor”) Participa en la diferenciación de células PC12 Las células desarrollan el fenotipo neuronal   Rearreglos citoesqueléticos tempranos (5 min) Tinción inmunofluorescente rojo (proteína Mena) Y verde (proteína F-actina). El GNF causa diferenciación Si a las células no se les adiciona NGF ¿qué ocurre? No hay diferenciación del fenotipo neuronal

Hormonas, factores de crecimiento La diferenciación celular es regulada por la expresión de genes específicos. Señal de transducción Hormonas, factores de crecimiento Producción de una combinación De factores de transcripción (FT) Activación de un receptor intracelular Que actúa como FT Factores de transcripción que Se unen a regiones del ADN Se encienden o apagan genes (Actividad génica ON-OFF) DIFERENCIACION Factor de transcripción: Es una proteína que hace que algunos genes Se activen (“ON”) y Otros se apaguen (“OFF”)

El receptor del factor de células madre (Stem cell factor receptor) es del tipo tirosina cinasa y desencadena vías de señalización proliferativas, apoptoticas y de diferenciación celular. Una de las vías más importantes es la señalización a través de c-Kit.

Citocinas y hematopoyesis Las citocinas y otras moléculas estimulan la progresión del ciclo celular, la proliferación, la diferenciación e inhiben la apoptosis de células hematopoyéticas. Por ejemplo: Interleucina 3 (IL-3) Granulocyte/Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) Stem Cell Factor (SCF) C-kit Macrophage Growth Factor Flt-L (ligando del receptor FLT 2/3) Erytropoietin (EPO) afectan el crecimiento y diferenciación de los precursores de las células hematopoyéticas a los distintos linajes mieloides, linfoides y eritroides.

Factores de crecimiento que participan en la diferenciación de las distintas células hemáticas

La apoptosis es un mecanismo de muerte celular programada de las células

Apoptosis Se dice que todas las células están programadas para morir mediante la apoptosis. Este proceso es distinto a la necrosis que también es un proceso de muerte celular.

Hay pérdida de la función celular y cambios estructurales. La célula puede recuperarse si el estimulo es eliminado. Daño celular reversible Daño celular irreversible Hay pérdida de la función celular por cambios estructurales. La célula no puede recuperarse si el estímulo patológico no es eliminado.

El mecanismo molecular de la señalización apoptótica fue descrito en c El mecanismo molecular de la señalización apoptótica fue descrito en c. elegans Genes involucrados Ced-10 En el humano hay genes análogos a estos Posteriormente se descubrieron que había proteínas análogas en el humano.

La proteína p53, se le considera “guardián del genoma” y participa en varios procesos de la célula, cuando hay daño al ADN... Entre ellos la apoptosis

En la apotosis hay daño mitocondrial y daño al ADN, el Ca++ intracelular actúa en la activación de las vías de señalización (caspasas)

Vía extrinseca Vía intrinseca La apoptosis es causada por proteasas (caspasasas) que provocan el daño en la mitocondria

BCl2 es una proteína anti-apoptotica Death signal La expresión de esta proteína en distintos tejidos neoplásicos se ha asociado a un mal pronóstico

Transformación de una célula hacia el fenotipo maligno: La célula neoplásica

Características de la célula cancerosa Célula normal Mayor proliferación (desregulación en el ciclo celular). La acumulación de células  Formación de tumor Pierden su especialización se “desdiferencian” Pueden migrar  producir metástasis Alteración en la apoptosis (muerte celular programada de la célula) Inmortalización Proliferacion Invasion Célula cancerosa

¿Como de transforma una celula normal en cancerosa? La activación de los oncogenes y la inactivación de los genes supresores estimula la proliferación o ciclo celular. Ambos efectos pueden darse por mutaciones en estos dos tipos de genes.

Célula cancerosa (in vitro) Inmortalización (tienen la capacidad de dividirse un número ilimitado de veces) Transformación (presentan un comportamiento anormal) Pérdida de la inhibición por contacto (no detienen su multiplicación y se “amontonan” Pierden la necesidad de anclaje (no necesitan unirse a un soporte sólido para dividirse.

Mecanismos moleculares de transformación de una célula normal a cancerosa Virus Mutaciones Traslocaciones Rearreglos intracromosómicos

Etapas características del desarrollo del cáncer

“El cancer es una enfermedad genética que se origina por la acumulación de mutaciones que promueven la selección clonal de células con comportamiento agresivo” Fearon ER, 1997 Science 1997,278:1043-1050

Genes, cancer y síndromes Un solo gen puede dar lugar a diferentes síndromes, o bien Un síndrome o enfermedad puede ser causado por varios genes.

Además de promoverse la proliferación celular, el Mecanismo de apoptosis está afectado

“La carcinogenesis se lleva a cabo en multiples pasos” Vogelstein B, 1996

En el desarrollo del cáncer estan implicados varios genes cuyos productos (proteínas) tienen una función fundamental en alguna de las vías de señalización celular y se les conoce como genes cancerosos