ABSORCION Y DISTRIBUCION DE ANTIMICOPLASMICOS LACIDES SERRANO VEGA PHARVET PROYECTAMOS UNA FARMACOLOGIA ESPECIALIZADA

DOSIFICACIONES “La mayor parte de las dosificaciones de antibióticos y quimioterapéuticos utilizados en avicultura surgen de resultados clínicos y no basados en estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad, recomendando concentraciones fijas en agua de bebida, omitiendo edad, temperatura ambiental y sin hacer hincapie en la dosis por unidad de peso corporal. Algunos de estos inconvenientes podrían obviarse administrando los medicamentos en base a dosis / Kg de peso vivo / día. ” P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TERAPIA ANTIMICROBIAL Los efectos farmacológicos (eficacia) son proporcionales a las concentraciones plasmáticas y/o tisulares. Las concentraciones plasmáticas/ tisulares dependen de la dosis y de la absorción. Dos axiomas farmacológicos que no se pueden olvidar en la terapia antimicrobial. Se tienen en cuenta? P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TERAPIA ANTIMICROBIAL En la unión Europea los programas “profilácticos” con dosis ínfimas o promotoras se suspendieron. En EE.UU. los mismos persisten. En Colombia predomina la tendencia americana. EJ: Clortetraciclina Dosis de: 1Kg(10%)/T= 100ppm 2Kg(15%)/T= 300ppm 3Kg(20%)/T= 600ppm Cual es la dosis en mg/Kg? P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TERAPIA ANTIMICROBIAL AVES SELECCIÓN Quien decide los programas a escoger? En el alimento: el nutricionista En el agua: el veterinario P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TERAPIA ANTIMICROBIAL AVES En el alimento: Se desea el menor costo, por el impacto económico dosis subterapeuticas. Cualquier antibiótico a dosis pequeñas es promotor de crecimiento. En el agua: La terapia mínima debe ser por 5 días. Tendencia: Acortar el tratamiento por el impacto económico. Ej.: tratamientos de 1 día. ES CORRECTO?? P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ANTIBIOTIVOS VS VACUNAS Las vacunas siempre usan dosis completas –NO MEDIAS DOSIS. Los antibióticos: se manipulan las dosis según los programas, precios. Resistencia: vacunas?? Antibióticos: constante P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TERAPIA ANTIMICROBIAL AVES Diagnosticado el problema infeccioso, cual es la base primordial para la selección del antibiótico? 1). PRECIO 2). FARMACOCINETICA 3). CONVENIENCIA P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TERAPIA ANTIMICROBIAL AVES SELECCIÓN ANTIBIOTICO: Por costo, siempre se recomendara dosis subterapeuticas, que no ejercen la eficacia buscada. Ej. ciertos programas antimicoplasmicos en el alimento – Subterapeuticos. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TERAPIA ANTIMICROBIAL AVES Los tratamientos de control o prevención médicamente son diferentes al tratamiento terapéutico. Se convive con el microorganismo infeccioso. No existe erradicación del patógeno. RIESGOS: resistencia antibacterial. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TERAPIA ANTIMICROBIAL AVES Conociendo la cinética oral, principalmente la biodisponibilidad, los fármacos pueden utilizarse por vía oral, no solo en el agua, sino en el alimento. No existe una razón por que algunos productos solo deben administrarse en el agua, en una especie (Ej. aves), y en el alimento en otros. (cerdos). Ej: Florfenicol Tilmicosina P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TERAPIA ANTIMICROBIAL AVES Al hacer uso de fármacos, en dosis terapéuticos el alimento es necesario, farmacocineticamente, hacer ajustes. Factores: Velocidad de transito intestinal Contacto con las mucosas. Estado de repleccion. Gradiente de concentración Intestinal Disolución P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TERAPIA ANTIMICROBIAL AVES Cual es la absorción de los antibióticos, usados subterapeuticamente en los animales, si la absorción (biodisponibilidad) nunca es del 100%? Al animal (aves) llegan pequeñas cantidades que no tienen eficacia terapéutica sistémica. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ANTIBIOTICOS - AVES Los promotores de crecimiento desconocen o hacen caso omiso de la farmacocinética. El verdadero efecto terapéutico, esta relacionado con una dosis optima, que depende del estudio farmacocinetico. modelo PK/PD. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

Cual es la función de la farmacocinética en la TERAPIA AVICOLA? OPTIMIZAR LAS DOSIS EVITAR LA RESISTENCIA APLICAMOS ESTOS PRINCIPIOS? En el agua: SI En el alimento: NO ( programas subterapeuticos ) Es posible hacerlo. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ANTIMICOPLASMICOS RECONOCIDOS GRUPO COMPUESTO DIPERTENICOS TIAMULINA VALNEMULINA MACROLIDOS TILOSINA TARTATO TILMICOSIN AIVLOSINA ESPIRAMICINA JOSAMICINA LINCOSAMIDAS LINCOMICINA P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ANTIMICOPLASMICOS RECONOCIDOS GRUPO COMPUESTO TETRACICLINAS DOXICICLINA CLORTETRACICLINA OXITETRACICLINA QUINOLONAS ENROFLOXACINA CIPROFLOXACINA DANOFLOXACINA NORFLOXACINA DIFLOXACINA P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ÉXITO EN LA TERAPIA BIODISPONIBILIDAD ORAL DIFUSION TISULAR POTENCIA, BAJO MIC INMUNIDAD – DEFENSAS. MARGEN DE SEGURIDAD. DIFERENCIA ENTRE H2O Y ALIMENTO. PERSISTENCIA – LONGITUD DE TERAPIA. FARMACOCINETICA. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

FARMACOCINETICA C. MAX. MIC. BIODISPONIBILIDAD F % T. MAX. DEFINICIONES: C. MAX. MIC. BIODISPONIBILIDAD F % T. MAX. CONCENTRACIONES 12 -24 HRS P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

FARMACOCINETICA Es el movimiento del medicamento y sus metabolitos, conociendo sus concentraciones a traves del tiempo. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

Cual es la concentración optima buscada ? OBJETIVO Obtener una concentración buscada o proyectada en el organismo, usando un régimen de dosificación optimo de acuerdo a una forma de dosificación. Problema Cual es la concentración optima buscada ? P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

LA FARMACOCINETICA AYUDA A OPTIMIZAR LA TERAPIA Dosis Régimen de Dosificación Forma de Dosificación P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ƒ = BIODISPONIBILIDAD AUCpo AUCiv Cuantifica absorción ƒ es la fracción de la dosis administrada que alcanza la circulación sistemica. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

EVALUACION DE ANTIINFECCIOSOS USO DEL MODELO PK/PD EN ANIMALES EVALUACION DE ANTIINFECCIOSOS Relación existente entre concentraciones sericas y tisulares. Actividad antimicrobial in vivo, de acuerdo con el tiempo. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

MIC PARADIGMA ACTUAL MIC es un parámetro de Laboratorio bien establecido, rutinariamente determinado en microbiología. MIC es el parámetro farmacodinámico mas común para las drogas antiinfecciosas. La mayoría de los modelos PK/PD para los antiinfecciosos, se basan en el MIC (C. max). Las concentraciones de la droga se comparan con el MIC, para hacer las decisiones de dosificación. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

FARMACOCINETICA / FARMACODINAMIA Conc. Vs Tiempo FARMACODINAMIA Conc. Vs Efecto Conc. Efecto Tiempo Conc PK / PD Efecto vs Tiempo Efecto Tiempo Tiempo P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

Que tan predecible es el MIC ? P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ANTIBIOTICO ANTIMICOPLASMICO DE REFERENCIA TILOSINA ANTIBIOTICO ANTIMICOPLASMICO DE REFERENCIA P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

CONCENTRACIONES MINIMAS INHIBITORIAS PARA MICOPLASMA GALLISEPTICUM(241 AIS) ANTIMICROBIAL VALORES mcg/ml TIAMULINA 0.0039 - 0.78 TILOSINA 0.006 - 400 AIVLOSIN 0.012 – 0.078 DOXICICLINA 0.006 - 0.2 CLORTETRACICLINA 0.05 -1.56 OXITETRACICLINA 0.05 - 200 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

CONCENTRACIONES MINIMAS INHIBITORIAS PARA MICOPLASMA GALLISEPTICUM(241 AIS) ANTIMICROBIAL VALORES mcg/ml TETRACICLINA 0.03 – 0.25 ENROFLOXACINA 0.01 – 2.0 DANOFLOXACINA 0.01 – 0.78 FLUMEQUINA 2.5 - 10 SPECTINOMICINA 0.39 – 10 LINCOMICINA 0.12 – 6.25 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

CONCENTRACIONES MINIMAS INHIBITORIAS PARA MICOPLASMA SYNOVIAE (105 AIS) ANTIMICROBIAL VALORES mcg/ml TIAMULINA 0.006 - 1 TILOSINA 0.006 - 75 AIVLOSINA 0.006 – 0.012 DOXICICLINA 0.0125 – 0.78 CLORTETRACICLINA 0.05 – 12.5 OXITETRACICLINA 0.025 - 100 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

CONCENTRACIONES MINIMAS INHIBITORIAS PARA MICOPLASMA SYNOVIAE (105 AIS) ANTIMICROBIAL VALORES mcg/ml TETRACICLINA 0.015 – 5.0 ENROFLOXACINA 0.025 – 1.56 DANOFLOXACINA 0.1 – 0.5 FLUMEQUINA 5.0 -50 SPECTINOMICINA 0.39 – 6.25 LINCOMICINA 0.31 – 6.0 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ABSORCION Dos factores fundamentales a tener encuenta en formas solidas: DESINTEGRACION DISOLUCION P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ABSORCION Vaciamiento gastrico: La presencia de alimento en el estomago, en terminos generales, disminuye la disponibilidad sistemica de antibioticos. Se conoce este efecto con penicilinas, cefalosporinas,trimetoprim sulfa,tetraciclinas excepto la doxiciclina. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ABSORCION Vaciamiento gastrico ej: La presencia de alimento en el estomago del cerdo disminuye sustancialmente la biodisponibilidad de la espiramicina(60%vs 24%) y Lincomicina (73% vs 41%). P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ABSORCION Otros Factores: Solubilidad acuosa Liposolubilidad pKa y pH del sitio Tamano de la molecula Vaciamiento gastrico P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ABSORCION La absorcion en los pollitos de un dia de nacido puede ser mayor que en las aves adultas si aplicamos los principios generales de fisiologia y farmacocinetica en los cuales se conoce que el epitelio intestinal de los recien nacidos es mas permeable que el de los adultos. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ABSORCION Existe una clara diferencia entre los niveles plasmaticos de los farmacos si los mismos se administran con el mismo objetivo terapeutico por via agua de bebida, en medicacion pulsatil, o enforma continua por 12 horas o en el alimento. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ANTIMICOPLASMICOS Los programas en el alimento para el caso de los antimicoplasmicos siempre han sido mas profilacticos que curativos debido a las dosis subterapeuticas que se han empleado por factores de costos y por consiguiente no pueden ser considerados como curativos. Existiendo un ajuste en la dosificacion y considerando la farmacocinetica en el tubo digestivo la medicacion en el alimento puede llegar hacer curativa como se ha demostrado en el cerdo. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ANTIMICOPLASMICOS En la medicacion terapeutica cualquiera que sea la via de administracion debe tenerse en cuenta el modelo Pk /PD para asegurar el exito y disminuir la resistencia antibacterial. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

Ojo con el gradiente de concentracion. ANTIMICOPLASMICOS El alimento en el estomago es diluido Con liquidos como saliva, secreciones acidas, moco y agua que causa un efecto de dilucion. Otros fluidos de tenerse en cuenta son las secreciones biliares y las enzimas digestivas. Ojo con el gradiente de concentracion. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ANTIMICOPLASMICOS El paso por el intestino del antimicrobial puede durar doce horas y tener un flujo sostenido. Se presenta una reduccion en la biodisponibilidad por el prolongado pasaje y por el continuo metabolismo hepatico. Puede haber destruccion bacterial o fijacion a ciertas materias en las heces. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ANTIMICOPLASMICOS CONCLUSION: Los agentes con una buena biodisponibilidad oral, conocida farmacocineticamente permiten la administracion en el alimento, pero debe aumentarse la dosis con relacion a la recomendada en la medicacion pulsatil en el agua, en un 20% para contrarrestar la reduccion en biodisponibilidad por el prolongado pasaje. Es necesario conseguir una adecuada concentracion plasmatica o tisular, en base a mejorar el gradiente de concentracion P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

ANTIMICOPLASMICO CONCLUSION: Con buena biodisponibilidad oral (conocida farmacocineticamente). La administracion de antimicoplasmicos en el alimento debe aumentarse la dosis para obtener mejores resultados P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TILMICOSINA EN AVES Farmacocinetica: Dosis: 50 mg/kg Via: Oral Vida Media de eliminacion: t1/2 Plasma : 30.18+/- 2.38 h Pulmon : 75.74+/- 3.67 h Keles O, et al 2001 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TILMICOSINA EN AVES La concentracion promedia en pulmon fue 6.2 veces mayor que en el plasma Las concentraciones pico (Cmax) fueron alcanzadas a las 4.66 h en el plasma y 17,78 en el pulmon. Volumen de distribucion> 1L/kg. Indicativo de extensa distibucion. Keles O. etal 2001 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TILMICOSINA AVES La tilmicosina es retenida en mayores proporciones y por mas tiempo en los tejidos que en el plasma. La concentracion pico en el rinon se obtuvo a las 8 h post administracion,y en higado corazon y musculo a las doce horas. La Tilmicosina es lentamente eliminada. keles O. etal 2001 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TILMICOSINA AVES Parametros farmacocinetico: suero pulmon C.Max (ug/ml) 1,28 7,96 t.Max (h) 4,66 17,78 AUCo (ug/ml.h) 67,96 835 T ½ (h) 30,18 74,75 Cl (L/h) 1,38 0,11 Vd(area) (L) 58,15 12,19 keles O. etal 2001 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TILMICOSINA AVES Depleccion de residuos en tejidos de pollo. Los residuos fueron examinados despues de 5 dias de incorporacion en el agua de bebida a las dosis de 37,5 y 75 mg/L. Las concentraciones de tilmicosina fueron mas altas en higado y rinon en el dia 3 y en los musculos en el dia 5 para ambas soluciones P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TILMICOSINA EN AVES Los niveles residuales en ambos grupos fueron significativamente mayores en higado que en rinon o musculo. Se sugiere un periodo de retiro de 9 dias para los residuos en musculo, higado y rinon. Zhang Y. etal 2004 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TILMICOSINA AVES Farmacocinetica: Dosis: 20 mg/kg Via: Oral agua T ½ B : 36.34 +/- 15.20 h V.Dist: 7,04 +/- 4.3 L/kg Cmax: 1.10 +/- 0.5 mg/L Tmax: 0.76 h Conclusion: Vida media larga Amplio volumen de distribucion Chinese poultry Sci. 2004 vol.8 79-81 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TILMICOSIN DIFUSION PULMONAR BROILERS DE 3 – 4 SEMANAS DOSIS: 75 mg/litro DE AGUA POR 3 DIAS. SACRIFICIO 6–120 HRS POSTERIORES A LA INICIACION DEL TRATAMIENTO. WARREN M .J.,et al 1.997 CONCENTRACION EN PULMON Y SACOS AEREOS DE TILMICOSIN (mcg/gm) EN POLLOS TIEMPO DE SACRIFICIO CONCENTRACION DEL TILMICOSIN PULMON SACO AEREO 6 0.63 0.30 12 0.77 0.52 24 0.73 0.89 36 1.35 1.79 CONCENTRACIONES EN SACOS AEREOS MAS ALTAS DESPUES DE 24 HRS, QUE LAS VISTAS EN PULMON P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TILMICOSINA DIFUSION PULMONAR BROILERS DE 3 – 4 SEMANAS DOSIS: 75 mg/litro DE AGUA POR 3 DIAS SACRIFICIO 6–120 HRS POSTERIORES A LA INICIACION DEL TRATAMIENTO. REF: WARREN M .J.,et al 1.997 CONCENTRACION EN PULMON Y SACOS AEREOS DE TILMICOSIN (mcg/gm) EN POLLOS TIEMPO DE SACRIFICIO CONCENTRACION DEL TILMICOSIN PULMON SACO AEREO 48 2.30 3.29 72 1.53 2.38 84 1.67 3.10 120 0.87 2.86 CONCENTRACIONES EN SACOS AEREOS MAS ALTAS DESPUES DE 24 HRS, QUE LAS VISTAS EN PULMON P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TILMICOSINA CONCLUSIONES: El antibiotico fue dectado en los pulmones y en los sacos aereos a las 6 horas despues de haberse ofrecido el producto en el agua de bebida. A las 24 horas las concentraciones en los sacos aereos excedieron las concentraciones observadas en el pulmon. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TILMICOSINA CONCLUSIONES: Las concentraciones en pulmon y sacos aereos estan por encima de los mics para el m. gallisepticum y m. synoviae de acuerdo a los trabajos de jordan & horrocks (1996), sugiriendo que la tilmicosina es efectiva por esta via para tratar estos patogenos y tambien mostrando una aceptable biodisponibilidad oral. REF. WARREN M. J. et al 1997(EAVPT) P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

PODEMOS UTILIZAR TILMICOSINA EN EL ALIMENTO EN LOS PROGRAMAS ANTIMICOPLASMICOS? SI, y en dosis terapeuticas: 100 ppm X 7 dias P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

TILMICOSINA Pollo de engorde: La dosis de 100 p.p.m asegura Dosis Terapeutica de 15 – 20 mg/kg. Hay prolongacion de efecto terapeutico por 3 a 4 dias mas despues de terminar la primera semana P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

DOXICICLINA Es una tetraciclina mas moderna Posee MICs mas bajo Tiene mayor liposolubilidad Posee mejor difusión tisular Su absorción no es bloqueada por calcio P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

DOXICICLINA AVES Mejor biodisponibilidad que otras tetraciclinas Vida media plasmática mas larga que las otras tetraciclinas Altos niveles en el pulmón y secreciones respiratorias Menor riesgo de interacciones con otros compuestos en la dieta P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

FARMACOCINETICA DE ANTIMICOPLASMICOS TETRACICLINAS ANTIMICROBIAL DOSIS mg/Kg. C.AGUA p.p.m. C. MAX ug/ml C. 12 HRS ug/ml C.24 HRS ug/ml DOXICICLINA 20 15 11-15 100 54.8 8.48 2.2 7.0 1.9-2.2 OXITETRACICLINA 25 50 0.4 0.7 2.0 0.1 0.14 1.4 CLORTETRACICLINA 0.2 2 0.35 0.04 0.15 CLORTETRACICLINA + A. CITRICO 1.48 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

DOXICICLINA AVES CONCENTRACIONES TISULARES EN POLLOS DESPUÉS DE UNA DOSIS ORAL DE 20 MG/KG POR 4 DÍAS. Pulmón Hígado 12 h 2.54 ug/g 1.93 ug/g 1 día 1.68 ug/g 0.90 ug/g 2 día 0.77 ug/g 0.87 ug/g 3 día 0.12 ug/g 0.54 ug/g 5 día 0.03 ug/g 0.12 ug/g P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

t ½ ABSORCION = 0.39 +/- 0.03 h 1.23+/- 0.21 h DOXICICLINA VIA ORAL POLLOS CON DIETA POLLOS SIN DIETA t ½ ABSORCION = 0.39 +/- 0.03 h 1.23+/- 0.21 h C max = 4.47 +/- 0.16 ug/ml 3.07 +/-0.23 ug/ml T max = 1.73 +/- 0.06 h 3.34 +/-0.21 h F % = 73.4 +/- 2.5 % 61.1+/-4.4 % Ref: Laczay P. et al 2001 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

DOXICICLINA EN POLLOS ASADEROS Dosis 20 mg/kg P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

DOXICICLINA 2 HORAS 24 HORAS 48 HORAS Concentraciones sericas y tisulares (mcg/ml o mcg/g) en pollos sanos y con aflatoxicosis, posterior a la administración oral de 15 mg/Kg de peso de Doxiciclina, dos veces al día por 5 días. REF;: British Poultry Sci ( 2002) 43: 528 2 HORAS 24 HORAS 48 HORAS PLASMA S 4.69 E 3.24 S 1.69 E. 1.32 S 0.73 E 0.51 PULMÓN S 2.67 E 1.32 S 1.30 E 0.97 S 0.49 E 0.41 PECHUGA S 0.96 E 0.67 S 0.54 E 0.39 S 0.37 E 0.31 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

PHARMACOKINETICS OF DOXYCYCLINE IN BROILERS Table 2. Tissue concentrations of doxycycline in chickens after doses of 20 mg/Kg for 4 days TISSUE Kidney Liver Lung Muscle TIME AFTER THE LAST DOSE 12 h 1 d 2 d 3 d 5 d DOXYCYCLINA (g/g) 3.01 ± 0.36 1.92 ± 0.33 1.50 ± 0.28 0.93 ± 0.11 0.17 ± 0.03 1.93 ± 0.20 0.90 ± 0.14 0.87 ± 0.11 0.54 ± 0.11 0.12 ± 0.03 2.54 ± 0.25 1.68 ± 0.22 0.77 ± 0.12 0.12 ± 0.02 0.03 ± 0.005 1.32 ± 0.16 1.18 ± 0.23 0.69 ± 0.09 0.26 ± 0.10 0.06 ± 0.02 Each value is the mean ± SEM for six chickens. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

DOXICICLINA Dosificacion en el alimento en el pollo de engorde. Dosis 80-100 ppm Peso pollito 1ra semana 150 g Consumo 1ra semana 140 g Dosis promedia: 15 mg/kg P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

LINCOSAMIDAS Lincomicina Clindamicina P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

LINCOMICINA Actividad antimicrobial similar a los Macrolidos. No se conocen estudios de farmacocinética en aves. La absorción en monogástricos es baja en humanos es de un 35% comparada con la Clindamicina que es del 90%. La absorción en cerdos varía del 20 al 50%. El alimento disminuye la absorción. Absorción en aves???? P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

LINCOMICINA INDICACIONES: En pollos la principal indicación es: Enteritis necrótica, producida por Clostridium. Micoplasmosis ???? No se autoriza en algunos países, cuando el producto se Utiliza sólo. Cerdos: Prevención de la Micoplasmosis por 21 días en el alimento. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

EFECTO DE LA LINCOMICINA – AVES Evaluación por respuesta Zootecnica 1. Promotor de crecimiento? Activo contra G. Positivos. 2. Preventivo de Micoplasmosis ?? (Biodisponibilidad – Vs MIC) 3. Asociado con Spectinomicina –Promotor de crecimiento ??? Actividad. Contra Gram Positivos y negativos. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

lincomycin hydrochloride Feed Medication Consistent Results LINCOMIX® Feed Medication is the better choice in an antibiotic. It gives you more consistent disease control and more consistent weight gain. That all adds up to more profit. Put the broad-spectrum power of LINCOMIX to work for more dependable performance. Indications LINCOMIX Feed Medication is indicated for increasing the rate of weight gain, improving feed efficiency, and controlling necrotic enteritis caused or complicated by Clostridium spp. or other organisms susceptible to lincomycin in broilers.

Dosage/Administration For Increase in Rate of Weight Gain and Improved Feed Efficiency: LINCOMIX 20 (20 grams/lb) or LINCOMIX 50 (50 grams/lb) should be mixed into the complete feed supplied to broiler chickens so that the final feed contains 2 to 4 grams of lincomycin per ton of feed. For the Control of Necrotic Enteritis: LINCOMIX 20 (20 grams/lb) or LINCOMIX 50 (50 grams/lb) should be mixed into the complete feed supplied to broiler chickens so that the final feed contains 2 grams of lincomycin per ton of feed. No drug withdrawal period before slaughter is required for poultry fed LINCOMIX 20 or 50 Feed Medication at the recommended level. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

MICOPLASMA GALLISEPTICUM DE VARIOS ANTIBIÓTICOS. (mcg/ml) Enrofloxacina 0.125 Tilosina Tartrato 0.250 – 0.125 Tiamulina 0.064 – 0.125 Lincomicina/Spectinomicina 8.0 Jordan F.T.W, et al 1998; A Diseases 42,738 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

MIC DE VARIOS ANTIBIÓTICOS FRENTE A MYCOPLASMA GALLISEPTICUM Y SYNOVIAE M. GALLISEP M. SYNOVIAE TIAMULINA TILOSINA 0.0039-078 0.006-400 0.006-1.0 0.006-75 OXITETRACICLINA 0.05-200 0.025-100 DOXICICLINA 0.006-0.2 0.012-078 ESPECTINOMICINA 0.39-10 0.39-6.25 LINCOMICINA 0.12-6.25 0.31-6.0 P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

CONCENTRACIONES SERICAS DE TILOSINA Y TIAMULINA EN AGUA DE BEBIDA EN POLLOS

TILOSINA - Sales TARTRATO = Absorbible vía oral FOSFATO = Mínima absorción oral; uso en Premix – promotor. BASE = Aplicación parenteral P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

PROGRAMA ANTIMICOPLASMICO CON FOSFATO DE TILOSINA Farmacologicamente NO es posible, porque la cinetica del producto demuestra que la absorcion es muy baja. Sin embargo, existen programas en tal sentido, que farmacologicamente no se pueden sustentar. P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

COMPARACION DE AIVLOSIN Y TILOSINA ABSORCION ORAL CONCENTRACION EN AGUA: 12.5 mg/ml DOSIS: 4 ml/kg ; 50 mg/kg ; VIA: TUBO ESOFAGICO CONCENTRACION SANGUINEA (mcg/ml) HORA POST-ADMINISTRACION AIVLOSIN TILOSINA 0.5 7.20 +/- 2.97 1.01 +/- 1.6 1 5.18 +/- 0.74 3.48 +/- 2.8 2 3.98 +/- 2.3 1.91 +/- 0.63 4 1.86 +/- 1.09 0.34 +/- 0.20 6 0.86 +/- 0.54 0.2 8 P H A R V E T L T D A REF .H.IGUCHI & T. KIYOZAKI. CENTRAL RES. LAB. SANRAKU CO JAPON LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

PARAMETROS FARMACOCINETICOS DE AIVLOSIN Y TILOSINA EN AVES DOSIS 50 mg/kg ; VIA ORAL Ka (h/l) 10.0 2.87 Ke (h/l) 0.38 0.97 Vd (l/kg) 6.45 2.79 AUC (ug. h/ml) 20.1 6.23 C.max (ug/ml) 6.80 3.48 T.Max (h) 0.44 1.0 Ka- CONSTANTE DE ABSORCION; Ke – CONSTANTE DE ELIMINACION Vd – VOLUMEN DE DISTRIBUCION; AUC – AREA BAJO LA CURVA REF .H.IGUCHI & T. KIYOZAKI. CENTRAL RES. LAB. SANRAKU CO JAPON P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

COMPARACION DE AIVLOSIN Y TILOSINA VIA ORAL CINETICA AIVLOSIN: C. max 7.2 ug/ml T . max 0.30 hrs. TILOSINA: C. max 3.5 ug/ml T. max 1.0 hrs. COMENTARIOS: LA RATA DE ABSORCION (Ka) PARA AIVLOSIN ES 3.4 VECES MAYOR QUE LA TILOSINA. EXCRESION: MAS LENTA PARA AIVLOSIN. BIODISPONIBILIDAD: MAYOR PARA LA AIVLOSIN. REF .H.IGUCHI & T. KIYOZAKI. CENTRAL RES. LAB. SANRAKU CO JAPON P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

FLORFENICOL EN EL ALIMENTO Dosis sugerida por fabricantes 2 Kg (2%) por Tonelada = 40 ppm Dosis promedio en pollitos: 4 mg/Kg Dosis terapeutica: 30 mg/Kg Donde esta la responsabilidad etica? P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

LA EXPERIENCIA ELIMINA LOS ERRORES P H A R V E T L T D A LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

MUCHAS GRACIAS.!!!!

GRACIAS POR SU ASISTENCIA LÁCIDES SERRANO VEGA D.M.V.Z. Ph.D.

Proyectamos una Farmacologia Especializada TILMIVET Tilmivet es una premezcla al 20%. Composicion: Fosfato de Tilmicosina 200 g Excipientes csp 1000 g PHARVET LTDA Proyectamos una Farmacologia Especializada R

ENROFLOXACINA TILOSINA 110 mg/Kg = 70 mg / pollito x 3 Dias = 210 mg Anteriormente utilizaban 250 – 200 mg/Kg al mezclar 0.5 g/litro x 3 dias . De donde sale 110 ug/Kg Pollo = 850 gms – bebe 200 cc – concentracion 0.5 g/litro = 500 mg/litro 0.5 mg/cc. En 200 cc = 100 mg Si 850 g – 100 mg 1000 g x 117 mg/Kg ENROFLOXACINA 50 ppm = 50 mg/litro En 200 cc hay 10 mg = para 20 dias, en 1 kilo. Peso 0.9%

ANTIMICOPLASMICOS CONCLUSIONES: LA TIAMULINA TIENE MEJOR ABSORCION QUE LA TILOSINA VIA ORAL Y MEJORES MICs. LA AIVLOSINA TIENE MEJOR ACTIVIDAD Y MEJOR ABSORCION QUE LA TILOSINA. LA TILMICOSINA MANIFIESTA BUENA ABSORCION Y DIFUSION QUE LA TILOSINA. LA TILMICOSINA PARECE SER LIGERAMENTE SUPERIOR EN VALORES MIC QUE LA TILOSINA.

TILMIVET Dosificacion en pollos de engorde: 500 g /tonelada de alimento Equivalente a 100 p.p.m de Tilmicosina fosfato

TILMIVET POLLO DE ENGORDE Primera semana: Peso promedio 150 g Consumo acumulado 130 -140 g Cantidad de Tilmicosina ingerida en 7 dias es igual a 14 mg/pollito Cantidad diaria 2 mg/pollito Dosis promedio:20 mg/kg

TILMIVET Pollo de engorde: Primera semana consumo 140 g Costo tratamiento de 140 g $ 7 Costo tratamiento de 130 g $ 6.5

TILMIVET Pollo de engorde: La dosis de 100 p.p.m asegura Dosis Terapeutica de 15 – 20 mg/kg. Hay prolongacion de efecto terapeutico por 3 a 4 dias mas despues de terminar la primera semana

CONCENTRACION DEL TILMICOSIN DIFUSION PULMONAR BROILERS DE 3 – 4 SEMANAS DOSIS: 75 mg/litro DE AGUA POR 3 DIAS SACRIFICIO 6–120 HRS POSTERIORES A LA INICIACION DEL TRATAMIENTO. REF: WARREN M .J.,et al 1.997 CONCENTRACION EN PULMON Y SACOS AEREOS DE TILMICOSIN (mcg/gm) EN POLLOS TIEMPO DE SACRIFICIO CONCENTRACION DEL TILMICOSIN PULMON SACO AEREO 48 2.30 3.29 72 1.53 2.38 84 1.67 3.10 120 0.87 2.86 CONCENTRACIONES EN SACOS AEREOS MAS ALTAS DESPUES DE 24 HRS, QUE LAS VISTAS EN PULMON TILMICOSINA

RESIDUOS EN HUEVOS LOS RESIDUOS DEPENDEN DE: BUENA BIODISPONIBILIDAD ORAL. DIFUSION AL OVARIO (LIPOSOLUBILIDAD). CONCENTRACION SANGUINEA (GRADIENTE DE CONCENTRACION). DOSIFICACION: TERAPEUTICOS, CONTROL. UNION PROTEICA.

DOXICICLINA Y OXITETRACICLINA RESIDUOS EN HUEVOS LA DOXICICLINA Y LA OXITETRACICLINA FUERON DISUELTA EN EL AGUA DE BEBIDA (0.5 gm/L) SUMINISTRADA POR SIETE (7) DIAS A PONEDORAS. LOS HUEVOS FUERON RECOGIDOS DURANTE Y DESPUES DEL TRATAMIENTO. METODO DE VALORACION: MICROBIOLOGICO – BACILLUS CEREUS. REF. YOSHIMURA H., et al 1991-JAPON

DOXICICLINA Y OXITETRACICILINA RESIDUOS EN HUEVOS LAS CONCENTRACIONES DE LOS ANTIBIOTICOS EN YEMA AUMENTARON Y SU CONCENTRACION MAXIMA FUE A LOS DOS (2) DIAS DESPUES DEL TRATAMIENTO. (NUEVE (9) DIAS). LAS CONCENTRACIONES MAXIMAS EN LA YEMA FUERON:6.70 ug/gm PARA LA DOXICICLINA Y 1.42 ug/mg PARA LA OXITETRACICLINA. REF. YOSHIMURA H., et al 1991-JAPON

DOXICICLINA Y OXITETRACICILINA RESIDUOS EN HUEVOS LAS CONCENTRACIONES MAXIMAS EN CLARA SE PRESENTARON A LA MITAD DEL TRATAMIENTO; LOS VALORES FUERON 12.24 ug/gm Y 1.03 ug/gm PARA LA DOXICICLINA Y LA OXITETRACICLINA RESPECTIVAMENTE. LA DOXICICLINA FUE DETECTADA EN LA CLARA HASTA 24 DIAS DESPUES DE RETIRADA LA MEDICACION Y POR 2 DIAS MAS EN LA YEMA QUE EN LA CLARA. REF. YOSHIMUBA B. et al 1.991-JAPON

DOXICICLINA Y OXITETRACICLINA RESIDUOS EN HUEVOS LA OXITETRACICLINA FUE DETECTADA EN LA CLARA HASTA 24 DIAS DESPUES DE RETIRADA LA MEDICACION Y POR 2 DIAS MAS EN LA YEMA QUE EN LA CLARA. LA OXITETRACICLINA FUE DETECTADA EN YEMA HASTA 9 DIAS DESPUES DE SUSPENDIDO EL TRATAMIENTO. REF. YOSHIMURA H., et al 1991-JAPON

DOXICICLINA Y OXITETRACICLINA RESIDUOS EN HUEVOS LA ELIMINACION DE LA OXITETRACICLINA FUE MAS CORTA EN LA CLARA QUE EN LA YEMA, LOS RESIDUOS DESPARECIERON A LOS 6 DIAS DESPUES DE SUSPENDIDO EL TRATAMIENTO. LA DOXICICLINA SE DEPOSITA EN MAYORES CONCENTRACIONES Y PERMANECE POR MAS TIEMPO, DEBIDO A SU MAYOR LIPOSOLUBILIDAD, QUE SE CORRELACIONA BIEN CON SU MEJOR ABSORCION ORAL Y PENETRACION TISULAR. REF. YOSHIMURA H., et al 1991-JAPON

CONCENTRACION DEL TILMICOSIN DIFUSION PULMONAR BROILERS DE 3 – 4 SEMANAS DOSIS: 75 mg/litro DE AGUA POR 3 DIAS SACRIFICIO 6–120 HRS POSTERIORES A LA INICIACION DEL TRATAMIENTO. REF: WARREN M .J.,et al 1.997 CONCENTRACION EN PULMON Y SACOS AEREOS DE TILMICOSIN (mcg/gm) EN POLLOS TIEMPO DE SACRIFICIO CONCENTRACION DEL TILMICOSIN PULMON SACO AEREO 48 2.30 3.29 72 1.53 2.38 84 1.67 3.10 120 0.87 2.86 CONCENTRACIONES EN SACOS AEREOS MAS ALTAS DESPUES DE 24 HRS, QUE LAS VISTAS EN PULMON TILMICOSINA