EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA IV CONGRESO PARAGUAYO DE HEMATOLOGIA Y MEDICINA TRANSFUSIONAL Asunción, 7 - 9 julio 2011 EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA TRATAMIENTO CUANTO COMO POR QUE CUANDO Dr. Luis Aversa Jefe Unidad de Hematología Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez” Buenos Aires - Argentina

EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA

EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA NOVEDADES EN PEDIATRIA Conceptos clásicos Conceptos modernos

EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA

FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA EN PEDIATRIA La generación de Trombina es el evento más importante del mecanismo hemostático La capacidad de generar Trombina disminuida aproximadamente 30% respecto adultos

GENERACION DE TROMBINA (nmol)

GENERACION DE TROMBINA Abs.(405nm) Tiempo (seg.)

FACTORES ASOCIADOS MENOR INCIDENCIA EVENTOS TROMBOTICOS Disminución (retraso y retardo) capacidad generar trombina ( concentración protombina) Aumento capacidad inhibir trombina ( 2 macroglobulina) Mejor interacción plaquetas - pared vascular

ADULTOS Eventos trombóticos espantáneos - DPC Hospitalizados: Inmovilización factor riesgo ETE Cx -Trauma - Neoplasia - Obesidad - Embarazo - AO - TRH Guías Tratamiento: drogas clásicas - nuevas Guías tromboprofilaxis: farmacológica - mecánica Pacientes: críticos - trauma - sanos (cirugía) Complicaciones: Sangrado Mayor Sangrado Menor Thromb. Res. 2010;125:370-372.

ADULTOS - PEDIATRIA 1916 Descubre Heparina 1935 Trials humanos 1937 Uso generalizado 1954-1994 Reporte-Prospectivo Pediátrico 1929-1948-1954 Cumarinas-Warfarina-Uso 1976-1994 Reporte- Prospectivo Pediátrico 1970s-1980s HBPM-Adultos 1993-1996 Reporte-Prospectivo Pediátrico 1997 Inhibidores directos recombinantes IIa 1999-2007 Reporte- Prospectivo Pediátrico (Lepirudina) 1985-2001 Anti Xa (Fondaparinux) 2004-2010 Reporte- Prospectivo Pediátrico 2005-2010 Nuevos agentes orales-Adultos 2010 Inicio estudios pediátricos

PEDIATRIA Animar texto Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos - Estudios observacionales Drogas clásicas - Guías tratamiento

EVENTOS TROMBOEMBOLICOS ETE principales causas morbi-mortalidad centros alta complejidad Incidencia menor adultos. Impacto calidad de vida - secuelas largo plazo (SPT) Posibilidad realizar estudios multicéntricos: Protekt - Revive - Mínimo impacto FDA exige datos pacientes pediátricos - otorgar licencia nuevas drogas

SISTEMA DE HEMOSTASIA EN PEDIATRIA Dinámico - Evolutivo Hallazgos ontogenia afectan fisiopatología ETE - respuesta tratamiento específico Tratamientos randomizados prospectivos controlados cooperativos: Indicaciones Monitoreo Rango terapéutico Factores dosis - respuesta Efectos colaterales - largo plazo

TROMBOSIS EN PEDIATRIA Enfermedades subyacentes: CCC - Sepsis - Neoplasias - Hipoxia - Deshidratación

EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIA INCIDENCIA Recién nacidos 0.24 / 10.000 Recién nacidos (UCIN) 2.4 / 1.000 Recién nacidos (Alemania) 0.51 / 10.000 Niños - Adolescentes 5.3 / 10.000 Población general 0.07 / 10.000 Adultos general 2.5 - 5 %

INCIDENCIA ETE SINTOMATICOS PEDIATRIA POBLACION - ESTUDIO CASOS - 105 Adultos 25 - 30 años 25 - 30 Adultos 70 - 79 años 300 - 500 Registro Canadá 0.07/104/año BPSU Registry 0.06/104/año 5.3/104/internados Estudios Retrospectivos 1.2 - 7.8/104 internados

EDAD DISTRIBUCION ETE * * * ETE 70% 50% 18% Animar elipses porcentajes

DISTRIBUCION TVP - EP SITIO CANADA BPSU % M. superiores 34 30 M. Inferiores 50 59 EP 6 3 TVP/EP 10 8 Total Eventos 137 160

TROMBOSIS - FACTORES RIESGO % CVL 48 Sepsis 32 Immobility 28 Malignancy 26 Surgery 21 TPN 12 Renal Disease 11 FHx 10 Agregar % para no repetir en cada cifra 20

LVC/ETE - SITIOS & EVENTOS RELACIONADOS Incidencia ETE Femoral - subclavia (p=0.014) Incidencia ETE independiente Tipo cateter Medida cateter Duración (50 días) Thromb Haemost. 2005;94(3):516-21.

FACTORES RIESGO LVCs factor pronóstico aislado más importante ETE en niños

EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA PROBLEMA Enfermedad Factores riesgo Evolución TRATAMIENTO Evidencia Guías & Estrategias

TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Concepto “Nueva epidemia” Estudio cohorte retrospectivo USA 2001-2007 Hospitales (40) - Base datos PHIS - Datos Farmacia ETE n=11.337 -Incremento anual 70% (p<.001) Neonatos - Niños - Adolescentes Condición asociada ≥1: 63% Aumento uso HBPM: 29-49% (p<.001) Disminución Warfarina: 11.4-9.6% (p<.02) Recurrencia: Neoplasias Mayor edad - tratamiento HBPM - AO Pediatrics 2009; 124: 1001-1008.

TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA > incidencia ETE - sensibilidad diagnóstico - complejidad hospital - especialistas > días internación 28 vs. 6 (p<.001) > mortalidad 8% vs. 1% (p<.001) Enfermedad subyacente 63% vs. 36% - cardiovascular 28% - neoplasias 14% - neuromuscular 11% > admisiones - > ETE Recurrencia 13% - Adolescentes - Neoplasias p<.001 Pediatrics 2009; 124: 1001-1008.

METODOS DIAGNOSTICO EVENTOS TROMBOTICOS Venografía: Gold estándar V. subclavia Doppler No intratorácico 37% V. innominada 85% V.C.S. V. Axilar - subclavia distal - yugular Localización punta (tip) Trombo Extravasación Lineograma Otros RMN - TAC Helicoidal - Ecocardiograma

INDICACIONES AGENTES ANTITROMBOTICOS EN PACIENTES PEDIATRICOS I. Tratamiento Trombosis venosa Trombosis arterial II. Tratamiento: probable Infarto de miocardio Ciertos tipos de ACV III. Profilaxis Válvulas cardíacas mecánicas Válvulas cardíacas biológicas Cateterismo cardíaco Catéteres centrales arteriales IV. Profilaxis: probable Stents endovasculares Shunt Blalock-Taussig Operación de Fontan Catéteres venosos centrales Fibrilación Auricular V. Otros Enfermedad de Kawasaki By pass cardiopulmonar ECMO* Hemodiálisis Hemoperfusión venosa continua *ECMO: Oxigenación de membrana extracorpórea Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA OBJETIVOS Restaurar patencia vaso Evitar progresión trombo Prevención SPT Evitar recurrencia Reducir mortalidad

TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA DROGAS Heparina no Fraccionada Heparina Bajo Peso Molecular Anticoagulantes Orales Agentes Trombolíticos Nuevos Antitrombóticos Eficacia - Seguridad Farmacocinética - Dosis

TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA DROGAS Eficacia - Seguridad Hemorragia Mayor 5% Osteoporosis - HIT Farmacocinética - Dosis Volumen distribución Clearance - Monitoreo Neutralización - Reversión Drogas específicas Función hepática - renal (0-11%)

TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA AGENTES TROMBOLITICOS rt-PA - Urokinasa (FDA) Trombosis masiva - Isquemia Trombosis severa VCS TEP - Inestabilidad cardíaca TVR bilateral - TVP severa Trombo masivo aurícula Trombosis severa VCI Evaluar riesgo - beneficio Decisión caso individual: severidad trombosis - riesgo de hemorragia Rápida resolución trombo

TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA AGENTES TROMBOLITICOS TSVC deterioro progresivo función cerebral ACVI deterioro progresivo función cerebral Trombosis venosa progresión tratamiento Trombosis severa - menor incidencia SPT Dosis óptima - número dosis - neonatos Vía local - sistémica - T. administración Monitoreo clínico - laboratorio - imágenes Tratamiento evento hemorrágico Riesgo - beneficio. Guías recomendación Mejor selección - Mayor experiencia Decisión caso individual: severidad trombosis - riesgo de hemorragia Rápida resolución trombo

TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA RECOMENDACIONES TRATAMIENTO PRIMER EPISODIO FACTOR RIESGO CVL - No CVL: H no F - HBPM 5 - 10 d AO: día 1 RIN 2.0 - 3 meses 5 - 10 d RIN <2.0: HBPM Idiopático: HBPM + AO RIN 2.0 - 3.0 - 6 meses TEP idiopático: ídem TVP secundaria - resuelto HBPM - AO RIN 2.0 - 3.0 - 3 m TVP secundaria - persistente Anticoagulación indefinida RECURRENCIA (1B) (2C) (2C) (1A) Persistencia factor riesgo: Profilaxis (2C) Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO

ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO S. convulsivo: localizado 90% CARACTERISTICAS EDAD PERINATAL (46%) NIÑOS (54%) INCIDENCIA 1/4.000/año 2.6-13.0/105/año FACTORES DE RIESGO Trauma fisiológico Asfixia - Deshidratación Sepsis - CHD Infecciones - Sepsis - VZ DPC/DPA - SCD - CHD Vasculopatías SINTOMAS S. convulsivo: localizado 90% Letargia - Hipotonía Hemiparesia: 10% Hemiparesia: 75% S. convulsivo: 40% LOCALIZACION Hemisferio izquierdo ACM izquierda: 50 - 60% ACM derecha: 25% ACM izquierda: 75% ACM derecha: 15% DIAGNOSTICO Doppler - TAC - RMD Ecocardiograma - Doppler vasos - EEG RMD - RMA - Angiografía Ecocardiograma TT - TE Doppler vasos Representa el 50% de los ACV en niños. Idiopáticos 50% (criptogénicos). Secundarios: Alteración Hematológica: Enf. Drepanocítica. Desorden protrombótico congénito-adquirido. 35

ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO CARACTERISTICAS EDAD NEONATOS (46%) NIÑOS (54%) SOBREVIDA 90% 77% no secuelas 67% 63% déficit neurológico MORTALIDAD 7% 25% RECURRENCIA 1.2 - 3.3% (< 2a) 16 - 40%: 20% (< 6 - 12m) TRATAMIENTO Anticoagulación Antiagregación 1-3 meses 3-6 meses IDIOPATICO 1% 40% ADULTOS: 10 - 25%

ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO  Mayor recurrencia primeros meses RECURRENCIA (OR) Vasculopatías: 60.5% No vasculopatías: 24.5% Mortalidad: 15%* Tratamiento Anticoagulante No tratamiento (TFS) Vasculopatías: 3.1 Aumento Lp(a): 2.2 D. Protrombóticos: 2.0  Mayor recurrencia primeros meses * Primer AIS: 1.6%

ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO Antithrombotic therapy in neonates and children American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) No recomienda tratamiento trombolítico Protocolos investigación específicos (1B) Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO RECOMENDACIONES TRATAMIENTO NEONATOS NIÑOS PRIMER EPISODIO No anticoagulación No AAS Excluir CHD - Disección H no F - HBPM - AAS AAS: 2 años CHD - Disección HBPM + AO: 6 sem (2C) RECURRENCIA Anticoagulación AAS REURRENCIA HBPM + AO Clopidogrel (1B) (1B) (2C) (2C) Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO RECOMENDACIONES TRATAMIENTO Moyamoya: revascularización (1B) SCD: Hidratación EV Eritrocitoaféresis (HbS < 30%) (1B) Hipertransfusión (1B) Doppler trancraneal (>200 cm/seg) Hidroxiurea:  HbF Transplante CPH Hipertransfusión indefinida (1B) Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES Seno longitudinal superior

TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES n:180 EDAD NEONATOS (43%) NIÑOS (57%) INCIDENCIA 2.6/100.000/año 0.67/100.000/año FACTORES DE RIESGO Trauma fisiológico Asfixia - Deshidratación Sepsis - ECMO - CHD Infección ORL - Sepsis Colagenopatías - LLA - DPC/DPA S. Nefrótico - Drepanocitosis SINTOMAS S. Convulsivo (70%) Letargia Hemiparesia (10%) Letargia - Alt. Conciencia (90%) Hemiparesia (17%) S. Convulsivo (<10%) LOCALIZACION S. sagital superior y lateral (S. superficiales) S. sagital superior y lateral (S. superficiales) INFARTO VENOSO (Mal pronóstico) 30 - 50% - Hemorragia - edema focal: 50% 41% - 57%

TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES n:180 EDAD NEONATOS (43%) NIÑOS (57%) SOBREVIDA 90% 77% no secuelas 39% déficit neurológico MORTALIDAD 7% 9 - 25% RECURRENCIA < 5% 13 - 17% DIAGNOSTICO Angio RMN RMN venografía TAC - Angio RMN TRATAMIENTO Anticoagulación 6 sem - 3 meses 3 - 6 meses IDIOPATICO 1% 3% ADULTOS: 10 - 20%

TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES RECOMENDACIONES TRATAMIENTO NEONATOS NIÑOS  No hemorragia H no F - HBPM AO - HBPM (2C) 6 sem - 3 m  Hemorragia Monit. radiológico (2C) (5 - 7 días) AO - HBPM (1B) 3 m  No recanalización Monitoreo radiológico (5 - 7días) (2C)  F. Riesgo recurrencia Profilaxis (2C)  TSV severa - progresión Trombolíticos - Trombectomía (2C) Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Mayor uso HBPM 53% Enoxaparina 97% Dalteparina 3% Heparina no Fraccionada 46% Anti IIa - Anti Xa 1% HIT-resistencia UH Argatroban (FDA)-Lepirudina Bivalirudina (corta vida x) Fondaparinux-Danaparoide Otros uso off-label < Anticoagulantes Orales Warfarina - Nuevos agentes (off-label) Rivaroxaban - Dabigatran - Apixaban Uso off-label Pediatrics 2009; 124: 1001-1008. Tromb Res 2011; 127: 70-74.

EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIA COMPLICACIONES Recurrencia 7.0 - 12% S. Postrombótico 10%-15% - Recurrencia 18% Mortalidad Global: 16% TVP: 2.2% - TEP: 10%

ETE - EVOLUCION Morbilidad: Síntomas relacionados sitio trombosis Pérdida acceso venoso central Trombosis recurrente - TEP Registro Canadá: 8% 3a - Otros 18.5% Recurrencia: DPC: OR 4.6 (2.3-9.0) DPC + FR adquiridos: OR 24.0 (5.3-108.7) Sindrome Postrombótico (SPT) Global: 70% - Severo: 10-15% Retraso tratamiento - recurrencia

EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA EVOLUCION EVOLUCION BPSU % CANADA DPSU Mortalidad Global 9 9.5 17 Directa 1.5 2.2 2

EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIA COMPLICACIONES

SINDROME POSTROMBOTICO

SINDROME POSTROMBOTICO

EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA La identificación de una alteración de laboratorio no implica necesariamente que este factor sea patogénico en la producción del evento trombótico ASH Education Program Book. Hematology 2008:228-235.

EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA INDICACIONES TRATAMIENTO GRADOS RECOMENDACION (%) 1A 7.3 1B 28.4 2A 1.1 2B 2C 62.1 Chest. 2008; 133 (6 Suppl): 887S-968S

PEDIATRIA Animar texto Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos - Estudios observacionales Drogas clásicas - Guías tratamiento

PEDIATRIA Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos Estudios observacionales (2C) - Drogas clásicas - Guías tratamiento

EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA Criterio Clínico versus Guías Recomendación

EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA TRATAMIENTO CUANTO COMO POR QUE CUANDO Dr. Luis Aversa Jefe Unidad de Hematología Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez” Buenos Aires - Argentina