ANTIHELMÍNTICOS EN VETERINARIA GENERALIDADES CLASIFICACION MECANISMOS de ACCION PK/PD INDICACIONES USOS OTROS Endectocidas*: lactonas macrocíclicas *otros grupos: organofosforados y carbamatos Actividad frente a ectoparásitos y nematodos (inmaduros y maduros) Producidos por bacterias del suelo (actinomicetos gr. Streptomyces) o sus derivados químicos Ivermectina (1981) Anillo lactónico macrocíclico Diferentes radicales, diferentes grupos 2 familias sustitución o no en C13 AVERMECTINAS Streptomyces avermitilis Mezclas de 8 compuestos de fermentación: A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a, B2b Radical glucídico (disacárido) en C13 Ivermectina Abamectina Doramectina, derivado sintético Selamectina Eprinomectina MILBEMICINAS S. aureolacrimosus Milbemicina oxima (nemadectina) S. cyanogriseus non cianogenus Moxidectina, semi-sintético Penetración: transcuticular, oral Canal de cloro activado por glutamato: GluCl 2 subtipos: a y b (no existen en mamíferos) Parálisis fláccida (mM) bombeo faríngeo (nM) oviposición Resistencia cruzada entre grupos de fármacos por igual mecanismo Agonista de R-GABA (Invert/Vert) efectos tóxicos SNC Buena absorción y distribución (exc. SNC), elevada unión a proteínas plasmáticas, acumulación en tejido adiposo e hígado Metabolismo: diferente según especie, rumiantes hidroximetilación (ésteres), suidos desmetilación. Excreción: heces, leche (exc. eprinomectina), orina (1%) Elevada potencia, baja toxicidad, excelente actividad. Muy liposolubles. Seguros, reacciones inflamatorias y alérgicas: del hospedador frente al parásito muerto y en ovejas y cabras por vía SC. Otras: hemorragias, alteraciones en el canal espinal, esofagitis edematosa, timpanismo, anorexia, etc A altas concentraciones (alteraciones NT GABAérgica): ataxia, temblores, depresión, coma, muerte Resistencias (ovino, caprino) Uso racional Nematodos Parásitos gastrointestinales y pulmonares Todos, excepto fases del ciclo de algunos parásitos Larvas (Ostertagia y Haemonchus) Adultos (Onchocerca y Trichuris) Artrópodos (Insecta y Aracnidae) Piojos, garrapatas y ácaros No cestodos ni trematodos MILBEMICINAS perros (Filariasis) Moxidectina acción prolongada vs. ivermectina caballos, rumiantes Ganado vacuno Ivermectina, eprinomectina (de carne y leche), abamectina, doramectina, moxidectina (VO, SC, tópica) Pequeños rumiantes Ivermectina, doramectina, moxidectina (VO, SC, IM, tópica) Cerdos Ivermectina, doramectina (SC, VO) Caballos Ivermectina, moxidectina (VO), abamectina Perros y gatos Ivermectina, selamectina, moxidectina, milbemicina (VO, tópica) Otras especies (incl. exóticas) Ivermectina/milbemicina (variable) Especialmente sensibles: quelonios, crocodilianos, peces y crustáceos algunas razas: Pastor de Brie y Collie. Vaca Murray-Grey animales jóvenes Benzimidazoles Grupo más numeroso de antihelmínticos Amplio espectro Muy eficaces Económicos y seguros Anillo bencénico + anillo imidazólico Diversos compuestos según la sustitución en la posición 2 y/o 5 Doble sustitución = más activos Albendazol (ABZ), Mebendazol (MBZ), Fenbendazol (FBZ), Oxfendazol (OFZ) Oxibendazol (OBZ), Parbendazol (PBZ), Flubendazol (FluBZ), Ciclabendazol (ClBZ) Lobendazol (LBZ), Ricobendazol (RCBZ) o albendazol sulfóxido (ABZSO) Tiabendazol (TBZ), Cambendazol (CBZ) Triclabendazol (TCBZ) Inhibición de la formación de microtúbulos, unión a dímeros de tubulina Inhibición motilidad interna y externa del parásito Tóxico/Letal (depende de la exposición al fármaco y de la expulsión del hospedador) Farmacocinética condicionada por: Baja hidrosolubilidad. Pobre absorción gastrointestinal. Amplio metabolismo Relación eficacia clínica-farmacocinética: Concentraciones eficaces en el nicho del parásito MRT prolongados pero sin resistencias Elevados Vd (parasitosis tisulares) Monogástricos: F y MRT reducidos, dosis repetidas Poligástricos: En general absorción abomaso > intestino > rumen En rumiantes: Actividad ruminal (reservorio de BZD) Cierre reflejo de la gotera reticular (aprox. 50% de animales) con suspensiones VO > pérdida reservorio ruminal, reducción F y MRT, profármacos y BZD poco solubles en el abomaso Enlentecimiento tránsito (ayuno, forraje) → mayor MRT Antihelmíntico de amplio espectro Nematodos > Cestodos > Trematodos (adultos) triclabendazol (trematodos maduros e inmaduros) albendazol y fenbendazol (antiprotozoarios: Giardia y Paragonimus) Tiabendazol (ácaros óticos) Tto. de elección en nematosis intestinales Sensibilidad: nematodos GI > nematodos intersticiales y tisulares Estados adultos e inmaduros (ovicidas, larvicidas L1-L4) Mayor vida media, más efectivos: Oxfendazol, fenbendazol, albendazol y sus profármacos Altas concentraciones en plasma y aparato digestivo 3 profármacos: FEBANTEL (FBT) → FENBENDAZOL (FBZ) Transformación hepática NETOBIMINA (NTB) → ALBENDAZOL (ABZ) Transformación en rumen TIOFONATO (TFN) → LOBENDAZOL (LBZ) Nematocidas (cont.) Nematodiasis: ap. digestivo y ap. respiratorio Uso preventivo: zoonosis y antropozoonosis Compuestos de baja eficacia* hasta la aparición de fenotiazina (1930s) *sulfato de cobre, arsenicales, nicotina Éxito terapia si: Uso racional (según características farmacológicas) Rotación temporo-espacial y uso de asociaciones adecuadas Función neuromuscular Agonistas GABAérgicos: piperazina Agonistas nicotínicos: imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas Inhibidores de la acetilcolinesterasa: organofosforados Agonistas del R de glutamato: lactonas macrocíclicas Función de los microtúbulos Benzidimizadoles y probenzimidazoles Rutas metabólicas Dietilcarbamacina (DEC), Arsenicales, Nitroscanato Lactonas macrocíclicas Piperazina y DEC Imidazotiazoles Tetramisol, Levamisol y [Butamisol] Tetrahidropirimidinas Pirantel, Morantel y Oxantel Otros Organofosforados Diclorvos (DDVP), coumafos, haloxon, naftalofos, triclorfon Fenotiazinas Arsenicales Tiacetarsamida sódica y melarsomina Nitroscanato Piperazinas Agonistas de R-GABA (canal de cloro) Agonistas nicotínicos e inhibidores débiles de la acetilcolinesterasa. Inhiben fumarato reductasa. Bloqueantes irreversibles de tipo despolarizante (100x más potentes que ACh) Organosfosforados Inhibidores de la AChE Inhiben enzimas con grupos sulfhidrilos y a la ATPsintasa (producción de ATP) Inhibe el metabolismo glucídico VO. Buena absorción, eliminación por orina y heces (riesgo medioambiental) Toxicidad: 2 cuadros según especie Perros y gatos: neurotoxicidad aguda Rumiantes y cerdos: toxicidad GI dosis altas Équidos: no toxicidad, incluso a dosis altas VO y SC. Resistencias. Toxicidad por dosis elevadas (inhibición de AchE). Toxicidad variable en función del fármaco y la especie (équidos). No asociar con cloranfenicol (?) VO y bolos IR. Eliminación orina y heces. En leche (morantel) VO, formas de liberación lenta. Buena absorción en ap. digestivo. Muy tóxicos. Estrecho margen de seguridad Dietilcarbamicina DEC Toxicidad a dosis altas Toxicidad por arsénico (Antídoto: dimercaprol) VO, comprimidos micronizados Nemátodos intestinales: áscaris y vermes nodulares (Oesophasgostomum spp). No eficaz en rumiantes Nematodosis GI y pulmonares (especialmente Ancylostomas y Trichuris). Adultos y larvas. Todas las especies, excepto équidos Animales de producción láctea o gestantes Nematodosis GI (sólo adultos). Cestocida Todas las especies domésticas Ecto y endoparasiticidas (nematodosis GI) Bóvidos y équidos Tratamiento preventivo de filariasis canina Sola o en combinación con oxibendazol, ivermectina o milbemicina Filarias adultas nematodos GI (perros) y cestodos Cestocidas y Trematocidas LUCHA RACIONAL E INTEGRADA Tratamiento parásitos adultos: Tenicidas y tenífugos Eliminación completa del parásito: exposición-dependiente Evaluación de la terapia (examen coprológico) Tratamiento larvas: Quistes en diferentes órganos (cisticercosis e hidatidosis) Control hospedadores intermedios de vida libre: Piojos y pulgas. Roedores y lagomorfos. Ácaros del suelo. Fármacos desacopladores de la fosforilación oxidativa Cestocidas niclosamida, salicilanilidas diclorofeno, nitroscanato nitroxinil, oxiclozanida, rafoxanida, closantel, bromofenofos, brotianida, niclofolan, hexacloroparaxileno, bromsalanos Fármacos que afectan la homeostasis del Ca2+ Cestocida y trematocida praziquantel Isoquinolina, insoluble en agua epsiprantel, derivado de praziquantel Fármacos que afectan el metabolismo bunamidina clorsulon, sulfonamida dianfenetida, profármaco (fenoxialcano) Sustancias muy lipofílicas capaces de ceder H+ (“ionóforos protónicos”) Inhiben la síntesis de ATP (sin afectar la c.t.e-) Caída pH intrategumentario → reducción motilidad Fármacos que la homeostasis del Ca2+ Mecanismo molecular mal determinado Incremento concentraciones de Ca2+ en células musculares y del tegumento Parálisis espástica y alteraciones metabólicas Vacuolización del tegumento del parásito (favorece la respuesta inmune) Inhiben diferentes enzimas glucolíticas Pueden tener otros mecanismos complementarios Naturaleza química muy diversa CESTOCIDAS Niclosamida Tenicida, digestión de la tenia por el hospedador (Tenias intestinales). Inhibidor metabólico: inhibe absorción de glucosa, ciclo de Krebs y fosforilación oxidativa. Uso como piscicida (control poblacional) Diclorofeno (suspendido 2008) Derivado fenólico. Tenicida en perros y gatos (ovejas, menos eficaz). Nitroscanato Fenol sustituido. Muy eficaz y amplio espectro. Pequeños animales CESTOCIDAS Y TREMATOCIDAS Fármacos que alteran la homeostasis del Ca2+ Praziquantel: Admón VO, SC ó IM. Buena absorción ap. Digestivo. Buena distribución, pasa BHE -útil frente a larvas-. Metabolismo hepático. Se elimina en orina. Inhibe captación de adenosina (parásito: no síntesis de purinas). Amplio margen de seguridad, RA leves y cortas: vómitos y depresión. No embriotóxico o teratogénico Fármacos inhibidores metabólicos Bunamidina: VO (más eficaz en ayunas). Metabolismo hepático. Puede causar vómitos y diarreas leves. Por vía IV, puede ser mortal. Evitar ejercicio/estrés en perros tras la administración. Contraindicaciones: animales con problemas hepáticos o cardiacos o animales muy excitables) Praziquantel Tenias de perros y gatos y muy diversas especies. Cestodos adultos y larvas (animales y humanos). Trematodos esquistosomas (esquistosomiasis o bilharzia), dosis única, Uso en asociación con: febantel, pirantel o ambos Bunamidina Tenicida FENOLES SUSTITUIDOS: nitroxinil, niclofolán VO, SC (nitroxinil). Unión a proteínas plasmáticas >90% -útil en parásitos hemófagos-. Acumulación en bilis. Toxicidad leve, gastrointestinal y ocular. SALICILILANILIDAS: rafoxanida, closantel, oxiclozanida VO, IM (closantel). Unión a proteínas plasmáticas >90%. Permanencia prolongada (periodo supresión largo: 28 días). Bien tolerados. No causan trastornos reproductivos. Epsiprantel: Mala absorción GI. Se elimina en heces, sin metabolizar Clorsulon: Inhibe 2 enzimas glucolíticas del parásito (fosfogliceratoquinasa y fosfoglicerato mutasa) “Ruta Embden-Meyerhoff”. Inhibe la anhidrasa carbónica del hospedador: alteraciones diuresis (pérdida de Na+). VO y SC. Semivida corta. Toxicidad baja y seguro en reproductores o gestantes Dianfenetida: Inhibe glucolisis del parásito (incremento de las concentraciones de malato). VO. Toxicidad baja y seguro en reproductores o gestantes Clorsulon: Tratamiento y control de formas inmaduras y maduras de fasciolas (F. gigantica y hepatica) en ganado vacuno. Paramfistomas (menos eficaz). Asociación con ivermectinas (SC), ivermectina o fenbendazol (VO) o con triclabendazol o closantel. Dianfenetida: Tratamiento y control de formas inmaduras de F. hepatica en ganado ovino y vacuno Sola o en asociación con rafoxanida