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Figura 22-1. Insulina. A) Estructura de la insulina Figura 22-1. Insulina. A) Estructura de la insulina. B) Formación de la insulina humana madura a partir de la preproinsulina. CAPÍTULO 22. BASES MOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados. PARTE III. BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES

Figura 22-2. Evolución patológica de la diabetes mellitus tipo 2 Figura 22-2. Evolución patológica de la diabetes mellitus tipo 2. La TNFα interfiere en la señalización de insulina y causa resistencia a la insulina en individuos con obesidad. En seres humanos obesos se incrementa la actividad de TNFα y puede inducir resistencia a la insulina a través de un defecto en la capacidad del receptor de insulina de fosforilación, o por la disminución en la expresión génica de los transportadores de glucosa Glut 4. TNFα es un estimulante de la lipólisis, mientras que inhibe la lipogénesis. CAPÍTULO 22. BASES MOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados. PARTE III. BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES

Figura 22-3. Estructura del receptor de insulina: dominios funcionales del receptor. IR es un heterotetrámero con dos subunidades α extracelulares unidas a dos subunidades β por puentes disulfuro. Las subunidades α contienen las regiones de unión a insulina α1IR y α2IR en adición a una región rica en cisteínas (Cys). La subunidad α contiene una porción extracelular, una transmembranal y una intracelular. En su porción intracelular se localiza un dominio catalítico de cinasa de tirosina con un sitio de unión a ATP y sitios de fosforilación en tirosina que se localizan en las regiones juxtamembranal, sitio de activación y carboxilo terminal. (Tomado de Olivares Reyes J.A., 2008.) CAPÍTULO 22. BASES MOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados. PARTE III. BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES

Figura 22-4. Activación de la vía de PI3K/AKT por insulina Figura 22-4. Activación de la vía de PI3K/AKT por insulina. Esta vía representa el principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus funciones en el metabolismo. El IR activo y autofosforilado activa a IRS, que contiene varios sitios de fosforilación en residuos de Tyr (Y) que, al ser fosforilados por el IR, se convierten en sitios de unión y activación de proteínas que contienen dominios SH2 como PI3K. La PI3K posee una subunidad reguladora (p85) y una subunidad catalítica (p110). La interacción entre p85/IRS-1 da por resultado la activación de p110 y ya activada la p110 tiene acceso a su sustrato PI(4,5)P2, el cual es fosforilado en la posición 3 del inositol, generando PI(3,4,5)P3, que sirve como sitio de unión para cinasas de Ser como PDK1 y Akt. El complejo proteico PDK2 activa a Akt, lo que induce una primera fosforilación en la Ser473 seguida de una segunda fosforilación en la Thr308, esta última inducida por PDK1. Akt regula varios de los efectos metabólicos de la insulina a través de regular la activación de diferentes sustratos que propagan la respuesta, como mTor, FOXO, GSK3 y caspasa 9. (Tomado de Olivares Reyes J.A., 2008.) CAPÍTULO 22. BASES MOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados. PARTE III. BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES

Figura 22-5. Vía AKT y papel de la proteína 14-3-3 Figura 22-5. Vía AKT y papel de la proteína 14-3-3. La insulina se une a su receptor (IRS) y lo activa. ISR se forforila en Ser y Tir. Cuando el dominio SH2 de PI-3K reconoce a la Tirosina fosforilada el IRS se activa. La proteína 14-3-3 se une al sitio fosforilado de serina e inhibe al IRS-IR. PI-3K activa se transloca y cataliza PIP3 que se une y activa la enzima PDK. PDK foforila la Akt (es una serina/treonina quinasa humana) y la activa y finalmente hace que se trastoque el transportador Glut 4. CAPÍTULO 22. BASES MOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados. PARTE III. BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES

Figura 22-6. Activación de la vía de las MAPK por acción de la insulina. La insulina activa la vía de las MAPK a través de dos mecanismos: en el primero, la activación del IR promueve la asociación de la proteína Shc y ésta une al complejo Grb2/SOS; SOS activa a Ras y una vez activado se inicia el encendido de la cascada de las MAPK. GTP-Ras une y activa a Raf-1 que subsecuentemente lleva a la fosforilación y activación de MEK y de las ERK1/2. Alternativamente, existe una vía independiente de Shc pero dependiente de la activación del IRS por la que la insulina es capaz de activar a las MAPK. En esta vía, una vez que IRS está activo, se une al complejo Grb2/SOS, siguiendo la misma secuencia de activación de proteínas para Shc. (Tomado de Olivares Reyes J.A., 2008.) CAPÍTULO 22. BASES MOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados. PARTE III. BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES

externa y retorna a su estado inicial. Figura 22-7. Activación de Glut 4. La glucosa ingresa a la célula en cuatro etapas: 1) se une al transportador en la cara externa de la membrana; 2) el transportador cambia de conformación y la glucosa y su sitio de unión quedan localizados en la cara interna de la membrana; 3) el transportador libera la glucosa al citoplasma, y 4) el transportador libre cambia nuevamente de conformación, expone el sitio de unión a la glucosa en la cara externa y retorna a su estado inicial. CAPÍTULO 22. BASES MOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados. PARTE III. BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES

Figura 22-8. Regulación del transporte de glucosa por insulina Figura 22-8. Regulación del transporte de glucosa por insulina. La insulina promueve la translocación del transportador Glut 4 de compartimentos intracelulares a la membrana plasmática. La proteína AS160 en su estado no fosforilado y activo regula negativamente a la proteína G pequeña Rab, la cual participa en el tráfico vesicular de Glut 4. AS160 estimula la hidrólisis del GTP unido a las Rab (generando Rab-GDP, inactivo) e inhibiendo el tráfico vesicular. Cuando la AS160 es fosforilada por Akt se inhibe, lo que incrementa el tráfi co-dependiente de Rab-GTP (activo) de Glut 4 a la membrana plasmática. Por otra parte, PDK1 induce también la fosforilación de sitios críticos en el asa de activación de dos formas atípicas de la PKC (PKCë/ î), que contribuyen de gran manera a la translocación de Glut 4 inducida por insulina. Recientemente, se describió una vía alternativa independiente de PI3K/PDK1/Akt, en donde la unión de insulina a su receptor activa a la proteína G pequeña TC10 vía el complejo APS/ CAP/Cbl. Es así que TC10 participa en la activación de las PKCë/î que produce la translocación de Glut 4. (Tomado de Olivares Reyes J.A., 2008.) CAPÍTULO 22. BASES MOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados. PARTE III. BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES