Patrones de herencia Genética Médica – Tema 1 Griffiths et al. (2000) Klug y Cummings (1999) Tamarin (1996) Solari AJ (1999) Inma Martín Burriel Genética Médica. Tema 1 Curso 20008-09 Herencia

Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia Genética Médica Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia Herencia Mendeliana: Enfermedades monogénicas: Enf. Autosómica dominante Enf. Autosómica recesiva Herencia ligada al sexo Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica Interacción génica Fenocopias

Herencia Mendeliana Existen factores mendelianos que son hereditarios 1ª Ley o Principio de la uniformidad 2ª Ley o Principio de segregación 3ª ley o Principio de transmisión independiente Existen factores mendelianos que son hereditarios Cada adulto tiene dos alternativas Estos se separan en los gametos (segregación) En cada gameto existe sólo un factor La unión de gametos para formar un individuo se produce al azar Alelo 1 Base molecular Alelo 2 X

Herencia Mendeliana Segregación independiente Base celular

Tipos de Herencia en Medicina Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente Factor genético Enfermedades (o rasgos) monogénicas: Con herencia mendeliana más o menos regular Hemofilia, acondroplasia, etc. Enfermedades de herencia multifactorial: Poligénicas Monogénicas con importante componente ambiental Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías) Se detectan al microscopio Se originan en la meiosis No heredables o herencia irregular Afectan a muchos genes  cuadro grave, muchos letales

Herencia Mendeliana Fenotipo Genotipo Estudio de pedigrí o análisis de genealogías

Enfermedades monogénicas Cada persona porta 7 alelos recesivos responsables del desarrollo de enfermedades en heterocigosis Más de 1000 enfermedades tienen esta base Muy infrecuentes (1/80 a 1/1.000.000) 1% recién nacidos Herencia: autosómica dominante, recesiva, ligada a cromosomas sexuales

Herencia autosómica dominante Ambos sexos afectados por igual Los pacientes tienen un progenitor afectado Nº afectados en genealogías grandes 50% Raramente saltan una generación Excepción: mutaciones de novo Hijos sanos  nietos sanos Muchas enfermedades, pocos pacientes Aa aa aa aa Generalmente individuos heterocigotos La proteína alterada no es enzimática Penetrancia y expresividad variable

Herencia autosómica dominante Mecanismos de dominancia: Ganancia de función: incrementa la actividad de una función existente El producto mutado tiene una función nueva Haploinsuficiencia: con un único alelo normal no hay suficiente expresión del gen para mantener la normalidad Pérdida de función del producto proteico (frecuente en enfermedades recesivas, raro en dominantes)

Herencia autosómica recesiva Ambos sexos afectados por igual Generalmente los padres son clínicamente normales (portadores) El enfermo es homocigoto para el alelo mutado Padres portadores  25% de probabilidad de tener un hijo con la enfermedad 2 Padres enfermos  100% hijos afectados Frecuencia del alelo mutante baja  resultado de uniones consanguíneas Expresión temprana Aa AA aa - La proteína alterada generalmente es enzimática Penetrancia y expresividad completa

Herencia ligada a cromosomas sexuales Proporciones fenotípicas distintas según el sexo de la descendencia Proporciones distintas en cruzamientos recíprocos La mayoría son recesivas Excepción, raquitismo hipofosfatémico: dominante, hombres y mujeres afectados Excepción: genes de regiones pseudoautosómicas

Herencia ligada al sexo Enfermedades recesivas ligadas al X: Los hombres padecen la enfermedad, raramente las mujeres (formas más leves) Las mujeres pueden ser portadoras Los enfermos tienen la madre portadora (salvo mutaciones de novo) Genes and disease: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/ Inma Martín Burriel Genética Médica. Tema 1 Curso 2008-09 Herencia

Penetrancia Penetrancia Incompleta Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico A: 100% individuos B: 50% de individuos Penetrancia Incompleta P<100% CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente.

Expresividad A: Expresión del 100% C: Falta de expresión Grado de expresión del fenotipo: Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo mutado Parcial: expresa alguno de los fenotipos A: Expresión del 100% C: Falta de expresión B: Expresión intermedia CAUSAS: AMBIENTE. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE

La polidactilia se manifiesta en grados distintos

Ejemplos de enfermedades con distintos patrones de herencia

Corea de Huntington: - Manifestación a los 35-50 años - Perturbación emocional - Movimientos involuntarios de miembros, agitación - Demencia total - Enfermedad degenerativa de núcleos basales del encéfalo

Corea de Huntington: Expansión de tripletes CAG (Q: glutamina) del gen HD (Huntingtina) en la región 4p16.3. Tasa de mutación de novo extremadamente rara. Mutación dinámica: En la replicación del DNA no se produce una copia exacta de la región poliQ. Nº repet Clasificación E.H. <27 Normal No 27-35 Intermedio 36-39 Penetrancia I +/- >39 Penetrancia T Si La corea de Huntington es llamada asi porque fue descrita por el médico americano George Huntington (1850-1916) en 1872, aunque también es conocida como Corea (en griego danza) y durante mucho tiempo se le ha llamado " El mal de San Vito ". Es una enfermedad neurológica degenerativa que se hereda de forma autosómica dominante, esta caracterizada por la aparición de movimientos coreiformes (involuntarios incontrolados), discapacidad cognocitiva (funciones intelectuales) y alteraciones en la personalidad con tendencia a la depresión.  La Enfermedad de Huntington (EH) es un proceso neurodegenerativo que afecta fundamentalmente al estriado, provocando trastornos motores (corea, rigidez), cognitivos y psiquiátricos de carácter progresivo, fundamentalmente en la edad adulta. La degeneración sucede principalmente en células de ganglios basales, en especial en el núcleo caudado y en el globo pallido alterando funciones motoras; también afecta la corteza cerebral la cual controla el pensamiento, la percepción y la memoria.  Así pues, la degeneración más importante tiene lugar en el estriado, lo que conduce a la corea y en segundo lugar, en el cortex cerebral, lo que es causante de la demencia.

Corea de Huntington: Anticipación 50 Anticipación 45 45 Aparición: avance progresivo (menor edad y mayor severidad) en generaciones por la elongación de la región poliQ. Elongación de tripletes: - Línea germinal masculina - Probablemente en meiosis paterna Gran variación en la longitud en los espermatozoides La corea de Huntington es llamada asi porque fue descrita por el médico americano George Huntington (1850-1916) en 1872, aunque también es conocida como Corea (en griego danza) y durante mucho tiempo se le ha llamado " El mal de San Vito ". Es una enfermedad neurológica degenerativa que se hereda de forma autosómica dominante, esta caracterizada por la aparición de movimientos coreiformes (involuntarios incontrolados), discapacidad cognocitiva (funciones intelectuales) y alteraciones en la personalidad con tendencia a la depresión.  La Enfermedad de Huntington (EH) es un proceso neurodegenerativo que afecta fundamentalmente al estriado, provocando trastornos motores (corea, rigidez), cognitivos y psiquiátricos de carácter progresivo, fundamentalmente en la edad adulta. La degeneración sucede principalmente en células de ganglios basales, en especial en el núcleo caudado y en el globo pallido alterando funciones motoras; también afecta la corteza cerebral la cual controla el pensamiento, la percepción y la memoria.  Así pues, la degeneración más importante tiene lugar en el estriado, lo que conduce a la corea y en segundo lugar, en el cortex cerebral, lo que es causante de la demencia.

Corea de Huntington: Mecanismo de dominancia Huntingtina: Proteína citoplásmica Expresión en músculo, linfocitos, gónadas, etc. Expresión importante en cerebro (neuronas) Función (?): estructural, tráfico axonal, acción protectora Huntingtina* (región poliglutamínica): Agregados citoplasmáticos Dominancia: Ganancia de función (tóxica) Competición con huntingtina normal ¿Pérdida de función protectora?

Corea de Huntington: Diagnóstico molecular  Análisis del DNA

Otras enfermedades poliglutamínicas Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) is a gradually progressive neuromuscular disorder in which degeneration of lower motor neurons results in proximal muscle weakness, muscle atrophy, and fasciculations. http://www.hhmi.org/biointeractive/neuroscience/polyglutamine_disease.html

Neurofibromatosis

Neurofibromatosis Expresividad variable Enfermedad mendeliana (Autosómica dominante) muy común: 1/3000 nacidos vivos Se producen tumores del tejido nervioso Función anormal de los melanocitos Penetrancia casi total a los 5 años ½ casos debidos a mutación de novo Signos: Nódulos de Lisch del iris Manchas café au lait Neurofibromas múltiples Anomalías esqueléticas Tumores del nervio óptico Expresividad variable Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882 http://www.snof.org/maladies/recklinghausen.html

Neurofibromatosis

Neurofibromatosis Mutación en el gen NF1 (Neurofibromina) en región 17q11.2 335kb: 79 exones Alta tasa de mutación Contiene 3 genes no relacionados Mutaciones: deleciones, inserciones, sustituciones, mutaciones de empalme Heterogeneidad alélica  complejidad en el diagnóstico con técnicas moleculares

Neurofibromatosis Mecanismo de dominancia Neurofibromina: Proteína con una región con actividad GTPasa (Guanosina trifosfatasa) que se une al proto-oncogen Ras inactivándolo. Neurofibromina mutada: Productos génicos truncados no funcionales Dominancia: Insuficiencia funcional del producto haploide

Fibrosis quística

Fibrosis quística (mucoviscidosis) Herencia autosómica recesiva La enfermedad genética más común entre europeos: 1/32 portadores Afecta a glándulas exocrinas y sudoríparas de todo el cuerpo Causa: defecto del transporte del Cl- en las membranas de los epitelios glandulares (g. sudoríparas y exocrinas muerte 10-20 años. Con nuevos tratamientos 40-50 años. Secreciones muy espesas

Fibrosis quística (mucoviscidosis) Acción pleiotrópica: provoca manifestaciones en distintos órganos que aparentan estar desvinculadas entre si Signos clínicos heterogéneos: enzimas pancreáticas disminuidas ,malabsorción  poco crecimiento, desnutrición y anemia secreción del epitelio anormalmente viscosa enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) manifestaciones digestivas, aplasia del conducto deferente y esterilidad.

Fibrosis quística (mucoviscidosis) Variabilidad clínica debida a la variabilidad de mutaciones Heterogeneidad alélica Gen CFTR (regulador transmembranoso (de la conductancia) de la fibrosis quística) 7q21  Proteína compleja que forma un canal de Cl Mutaciones: - Clase I: impiden la inserción del péptido a la membrana Clase II: la proteína se inserta pero no es funcional Clase III: Canal de cloro con algún grado de deficiencia funcional, alteraciones menores Mutación más frecuente dF508, existen test comerciales que analizan 32 mutaciones distintas. Recesividad: la proteína anormal no interfiere con la función normal

Acondroplasia Don Sebastián de Morra

Acondroplasia Forma más típica de enanismo en humanos La acondroplasia homocigota es fatal en el primer o segundo año 97% dos mutaciones en el exón 10 del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3): G1138A y G1138C Penetrancia completa El alelo anormal puede surgir de novo: Padres >35 años Espermatogénesis 99% G1138A, 1% G1138C

Distrofia muscular Duchenne-Becker

Distrofia muscular Duchenne-Becker Herencia ligada al X recesiva 1/3000 varones Duchenne: 3-4 años de edad, Cuadro clínico: Hipotonía  debilidad en músculos pelvianos y glúteos  debilidad músculos de hombros  pseudohipertrofia de pantorrillas 10 años: silla de ruedas  afección músculo cardiaco  muerte (10-20 años) - Mujeres portadoras: síntomas más suaves. Becker: 20-30 años Menos severa. +100 enfs con distrofia muscular

Distrofia muscular Duchenne-Becker Mutaciones del gen de la distrofina: Duchenne: falta de distrofina o disminuida y alterada 2/3 herencia X 1/3 mutaciones esporádicas Becker: formas disfuncionales El gen más grande del genoma humano

Hemofilia Ligada al X recesiva Cuadro clínico: Hemorragias grandes, hematomas internos, fibrosis y deformaciones de las articulaciones, Hemofilia A: defecto del factor VIII (Xq28) 1/10.000 varones 1/100.000.000 mujeres Gen 186kb, 26 exones Mutaciones puntuales CpG Inserciones de L1 (algunos casos) 30% mutación espontánea Hemofilia B: defecto del factor IX (Xq26) 1/40.000 varones 20% mutación espontánea Los porcentajes pueden variar dependiendo de las fuentes, pero son muy frecuentes las mutaciones puntuales

Daltonismo Enfermedad ligadas al X Pigmento de Conos sensibles al Rojo (PCR) y al verde (PCV): Xq28 98% homología 15 aa de diferencia Exón diferencial: 5 (277 y 285 aa) Hombres con visión normal (1 a 4 PCR, 1 a 7 PCV) Daltonismo: Protanopes (rojo) 1% varones Deuteranopes (verde) 5% Alteraciones moleculares: Mal apareamiento en la meiosis  pérdida de un gen Más frecuente: 5’ 3’ Menos frecuente: 5’ 3’ 5’ 3’ Color blindness can be inherited genetically. Some people believe, incorrectly, that it is only ever inherited from mutations on the X chromosome but the mapping of the human genome has shown there are many causative mutations--mutations capable of causing color blindness originate from at least 19 different chromosomes and many different genes (as shown online at the Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database at Johns Hopkins University). Mujeres heterocigotas: retina en parches. Por la multiplicidad de genes y cruzamientos intragénicos  Fenotipo heterocigoto menor del esperado

Sordera The correct answer is C, locus heterogeneneity. Locus heterogenenity refers to the situation when a similar phenotype is caused by mutations at two or more different genes or loci. There are mutations in many loci that result in the phenotype of deafness. In this case, there are two different autosomal recessives causing deafness segregating in the pedigree. The children of IV-5 x IV-6 are heterozygous at both loci, and hence able to hear.

Enfermedades poligénicas Heterogeneidad genética Un mismo cuadro clínico puede tener causas genéticas diferentes El tipo de herencia para estos cuadros clínicos es variable Dificultad en el diagnóstico genético basado en el fenotipo Dificultad en estudios poblacionales de identificación de portadores Existe heterogeneidad de locus pero éste es uniforme en una familia, con transmisión mendeliana

Caracteres heterogéneos Sordera: - 50 genes involucrados Dominante Recesiva Ligada al X

Heterogeneidad genética Retinitis pigmentaria: Causada por varios genes diferentes Disminución progresiva de la visión nocturna con degeneración de bastones y conos con aparición de pigmento Autosómica dominante: más benigna (60-70 años) relacionada con mutaciones en el gen de la Rodopsina (4 genes +?) Autosómico recesivo: más común. Dos loci relacionados (gen de la fosfodiesterasa) Ligado al X: más grave. Dos loci relacionados Tipo de herencia

Heterogeneidad genética y alélica Xeroderma pigmentoso: Mutaciones en los siete genes con función complementaria en el mecanismo de reparación del ADN por excisión-resíntesis (principal mecanismo de reparación de aductos del ADN y lesiones causadas por rayos UV Anormalidades estructurales cromosómicas Patrón hereditario autosómico recesivo Expresión clínica variable. 9 subtipos clínicos con formas cutáneas y neurológicas. Frecuentes neoplasias

Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia Genética Médica Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia Herencia Mendeliana: Enfermedades monogénicas: Enf. Autosómica dominante Enf. Autosómica recesiva Herencia ligada al sexo Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica Interacción génica Fenocopias

Interacción Génica Intra-génicas: entre alelos de un mismo gen Dominancia Recesividad Dominancia parcial Inter-génica: entre alelos de genes diferentes Epistasias: ocultamiento de la expresión de un gen por la actividad de otro gen perteneciente a la misma ruta metabólica, con actividad previa. El gen epistático enmascara la expresión de los alelos del gen hipostático sustituyéndolo por su propio fenotipo A B C D E

Interacción Génica gametos AB Ab aB ab AABB AABb AaBB AaBb AAbb Aabb Transmisión independiente: AaBb x AaBb gametos AB Ab aB ab AABB AABb AaBB AaBb AAbb Aabb aaBB aaBb aabb A/B/ 9 A/bb 3 aaB/ 3 aabb 1 Proporciones esperadas resultado de un cruce de dihíbridos independientes

Interacción Génica gametos AB Ab aB ab AABB AABb AaBB AaBb AAbb Aabb Epistasia simple recesiva gametos AB Ab aB ab AABB AABb AaBB AaBb AAbb Aabb aaBB aaBb aabb A/B/ 9 A/bb 3 aa// 4

Interacción Génica Grupos sanguíneos: Fenotipo Bombay Epistasia simple recesiva Grupos sanguíneos: Fenotipo Bombay Genotipo hh

Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia Genética Médica Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia Herencia Mendeliana: Enfermedades monogénicas: Enf. Autosómica dominante Enf. Autosómica recesiva Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica Interacción génica Herencia ligada al sexo Fenocopias

Fenocopias Raquitismo hipofosfatémico: Mutación del gen HYP (hypophosphatemia) Xp22 Gen HYP = gen PEX (Phosphate Endopeptidase chromosome X) Insuficiencia de las células de túbulos renales de reabsorber el ion fosfato Bajo nivel de fosfato  defectos de calcificación

Fenocopias Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente Fenocopia: Cambio fenotípico inducido por factores ambientales, que remeda los efectos fenotípicos de una mutación Raquitismo nutricional: Precursor Vit D Intestino ProVit D + Prot sérica Hígado Riñón Calcitriol Ca++ Huesos Plasma Fosfato Falta de Vit D