TEJIDO ADIPOSO Y REPRODUCCIÓN Hospital Ángeles del Pedregal Biología de la Reproducción Presenta: Nayeli Martínez Cruz Endocrinología / R1BR Mayo del 2011

TEJIDO ADIPOSO Homeostasis de Glucosa y Lípidos Hematopo- Reproducción yesis Sistema Inmune Esteroidogé-nesis Reproducción Inmunne: Factores de complemento y mediadores inflamatorios Hematopoyesis: Sist fibrinolítico

TEJIDO ADIPOSO Y SOP Prevalencia en SOP: Obesidad: 30-75% ICHOS: 40% DM tipo 2 10% RI 60-80% (95% obesas) El interés en los aspectos endócrinos_reproductivos del tejido adiposo se ha incrementado en parte por el papel tan importante que juega en el SOP siendo esta última de las endocrinopatía mas investigadas y prevalentes de mujeres en edad reproductiva. Consensus Statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) SocietyeJ Clin Endocrinol Metab, May 2010,

TEJIDO ADIPOSO Y REPRODUCCIÓN Importancia de la distribución del tejido adiposo en reproducción. La obesidad por si sola no es tan importante como la distribución del tejido adiposo. Upper body fat se ha asociado con disfunción ovulatoria metabólica-endócrina. Este tipo de obesidad incluye tejido adiposo subcutáneo abdominal y el intraabdominal o visceral (mesenterio, omento y grasa retroperitoneal) el cual es el factor mas significativo . En este tipo de obesidad hay mayores niveles de FFA permitiendo mayor depósito en músculo, hígado y contribuyendo a la RI. La circunferencia de cadera es la mas cercana, el gold estándar es CT o MRI (nivel L4-L5) Trujillo ME, Scherer PE. Adipose tissue–derived factors: impact on health and disease. Endocr Rev 2006;27:762–78.

TEJIDO ADIPOSO Y REPRODUCCIÓN

TEJIDO ADIPOSO Y REPRODUCCIÓN

EMBRIOLOGÍA, HISTOLOGÍA DEL TEJIDO ADIPOSO

TEJIDO ADIPOSO Y REPRODUCCIÓN Las celulas mesenquimatosas pluripontenciales se pueden diferenciar a músculo, hueso y cartílago. Los preadipositos responde a: insulina, AGL. Inician su diferenciación a través del receptor PPAR-y PPAR alfa: hígado, músculo, riñón y corazón (fibratos) Oxida AC grasos en hígado PPAR gamma: tejido adiposo (TZD) Activa lipogénesis y disminuye liberacón de ácidos grasos. PPAR delta: todos

Factores determinantes TEJIDO ADIPOSO Componentes Adipocitos Preadipocitos Cel endoteliales Pericitos Monocitos Macrófagos Fibroblastos Tejido conectivo Factores determinantes Alimentación Act física Genética Género Etnia La cantidad de adipocitos refleja el balance entre lipogenesis y lipólisis.

TEJIDO ADIPOSO Y REPRODUCCIÓN Los lípidos forman el 85% del peso del tejido adiposo y 95% del contenido de adipocitos son tg el restante 5% es agua, proteínas, adipocinas Trujillo ME, Scherer PE. Adipose tissue–derived factors: impact on health and disease. Endocr Rev 2006;27:762–78.

TEJIDO ADIPOSO Y REPRODUCCIÓN Hay dos tipos de adipocitos maduros en mamíferos: blanco y pardo. Pardo: mas abundante en la infancia en región interescapular y cervical. Están involucrados en la producción basal de calor. Sus cel son poliglonales con gran cantidad de citoplasma, núcleo redondeado y excéntrico, abundantes mitocondrias, gran número de capilares. Blanco: Reservorio de energía. 20-25% del peso corporal.

REGULACIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO

TEJIDO ADIPOSO Y REPRODUCCIÓN Regulación del tejido adiposo Lipólisis y Lipogénesis El tejido adiposo es regulado por el sist nervioso simpático. Recep beta adrenergicos: lipólisis Recep alfa2 adrenérgicos: inhiben la lipólisis al activar Gi La activación de los receptores beta a través de Gs incrementa AC y por consiguiente AMPc y fosforilación de HSL. Lipasa SH: libera FFA y glicerol de los tg En el sistema nervioso central se localizan las neuronas que modulan las señales al tejido adiposo. Los MCR (recep de melanocortina) activan las señales de saciedad e incrementan el gasto de energía y lipólisis. La lipólisis : Se activa con ejercicio, ayuno Se liberan FFA del adipocito por acción de la HSL para servir como sustrato de energía y se oxidado en hígado, músculo mientras otras células preservan su glucosa como cerebro y eritrocitos Lipogénesis: Después de una comida los tg son transportados por los Qm en la circulación y por la insulina se estimula LPL en el endotelio. Se hidrolizan los tg formando FFA y glicerol. Los FFA son utilizados para el metabolismo oxidativo y entran al adipocito donde son almacenados

TEJIDO ADIPOSO Y REPRODUCCIÓN Regulación del tejido adiposo

TEJIDO ADIPOSO Y REPRODUCCIÓN HOMEOSTASIS DE LA ENERGÍA “STEADY STATE OF ENERGY” Adecuados almacenes de energía son indispensables para inicio y mantenimiento de los ciclos ovulatorios, embarazo y lactancia. Ingesta calórica Gasto energético GEB Termogénesis Act física Almacén

TEJIDO ADIPOSO Y REPRODUCCIÓN SEÑALES QUE INDICAN LA CANTIDAD DE ENERGÍA ALMACENADA La primer señal que indica como están los almacenes de energía es leptina. Los receptores de leptina estan localizados en el núcleo arcuato. A su vez leptina es regulada por el sistema endocanabinoide Orexigénicas: NPY, AGRP (ghrelina, MCH, orexina A, galanina) Anorexigénicas: POMC, CART ( MSH, CRG, serotoniniza, neurotensina, peptito yy, insulina, GLP1, CCK, Leptina) CART: cocain-anfetamin related transcript neurons Waki H, Tontonoz P. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2007; 2: 31–56

ADIPOCINAS

Homeostasis de energía, metabolismo de glucosa y lípidos Leptina Adiponectina Resistina Retinol-binding protein 4 Visfatina Angiopoietin-like protein 4 Lipoprotein lipasa Ácidos grasos Factores relacionados con el complemento Adipsina Factor del complemento B Proteína estimulante de acilación Sistema fibrinolítico Inhibidor del activador del plasminógeno-1 Mediadores inflamatorios Factor de necrosis tumoral α Interleucina-6 Proteína quimioatrayente de monocitos-1 Factor inhibitorio de la migración de macrófagos Antagonista del receptor de interleucina-1 Sistema renina-angiotensina Angiotensinógeno Waki H, Tontonoz P. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2007; 2: 31–56

LEPTINA Polipéptido 16 kDa, 167 AA. Cromosoma 7q31 Descubrimiento en 1994. Ratones ob/ob Su receptores pertenece a la familia JAK/STAT Patrón de secreción pulsátil Retroalimentación negativa para el mantenimiento de la homeostasis de energía Del griego leptos que significa delgado Ratones ob/ob: carecen de leptina, obesidad seera, menor temp corporal, menor actividad locomotora, déficit del sis inmune e infertilidad Estructura: péptido señal de 21 AA, cuatro hélices alfa y un puente disulfuro entre cisteínas 96 y 146 Los cambios en el patrón de secreción estan asociados a la alimentación y a las concentraciones de insulina. La insulina estimula la expresión de leptina en adipocitos (ejem después de las comidas hay un incremento de ambas) Caprio M, Fabbrini E, Isidori AM, Aversa A, Fabbri A. Leptin in reproduction. Trends Endocrinol Metab 2001;12:65–72

LEPTINA Estimula TNF alfa y expresión de IL6, adiponectina. Suprime resistina. Control en el metabolismo lipídico. Estimula la oxidación de FFA en hígado, páncreas y músculo. Modula gluconeogénesis.

Reprime la alimentación y promueve LEPTINA Reprime la alimentación y promueve el gasto energético.

LEPTINA SCD-1 SCD-1 AMPK AMPK Sterol CoA desaturasa: Enzima es clave para el metabolismo graso, participa en la síntesis de ac grasos monoinsaturados regulado por Leptina. Leptina reprime SCD1 MAPK: Protein kinasa mitógeno activada. AMPK: Proteína kinasa AMP activada o dependiente de AMP Sensor del estado nutricional y metabólico de la célula, promueve la fosforilación de enzimas claves del metab energético que promueven la producción de ATP (oxidación de AG (ACC), trasporte de glu GLUT4, enximas oxidativas,) y disminuye su consumo . Leptina y adiponectina la activan Los ratones obesos ob/ob en ausencia de leptina se eleva SCD1 y esto permite que se almacene mas grasa en hígado Los ratos asebia, doble knock out (leptina/SCD1) son mucho menos obesos que los ratones ob/ob, presenta un gasto energético mayor

LEPTINA Leptina y Reproducción Rol “permisivo” en el desarrollo puberal. Niveles séricos paralelos a LH y E2. Nadir durante la fase folicular y pico máximo durante la fase lútea. Se encuentra leptina en el líquido folicular y receptores en el folículo preovulatorio y maduro, células granulosa y teca, endometrio. Rol en el desarrollo embrionario. Leptina empieza a elevarse entre los 7-8 años y alcanza un pico a los 13-15 años. Se han encontrado receptores para leptina en embriones preimplantación. Caprio M, Fabbrini E, Isidori AM, Aversa A, Fabbri A. Leptin in reproduction. Trends Endocrinol Metab 2001;12:65–72

LEPTINA Cuando los almacénes de energía son adecuados, leptina estimula GnRH de forma indirecta a través de kisspeptina, neuropeptido y y POMC

Correlación negativa con adiposidad, RI, DM2 ADIPONECTINA Proteína de 30 kDa, 244 AA. Crom 3q27 La que más se secreta por el adipocito. Circula en multímeros. Secreción en pulsos con ritmo circadiano. Mayores niveles en M vs H: 8-25 mcg/ml Correlación negativa con adiposidad, RI, DM2 Dieta rica en grasas, andrógenos, obesidad Dieta rica en proteínas, pérdida de peso. Descubierta despues de la leptina en 1995 Formas circulantes: trimérica, hexaméria y octadecamérica, esto permite sus diferentes efectos y unión a diferentes tejidos

ADIPONECTINA Adiponectina↑ fosforilación de AMPK ↑ utilización de glucosa y oxidación de ácidos grasos en músculo e hígado Estimula secreción de insulina ↓expresión de enzimas invoucradas en gluconeogénesis (PEPCK, glucosa-6-fosfatasa) en hígado. Mejora la sensibilidad a la insulina al incrementar la oxidación de FFA en músculo. La principal acción de adiponectina es incrementar la captación de glucosa por insulina en el músculo e hígado., disminuyendo los FFA séricos y tg y suprimiendo la producción hepática de glucosa. La oxidación de FFA en músculo, mejora la sensibilidad a la insulina.

ADIPONECTINA

ADIPONECTINA Inhibe fosforilación de IκB-α mediada por TNF-α y la subsecuente activación de NF-κB Inhibe expresión de moléculas de adhesión de monocitos en endotelio aórtico→ ↓aterogénesis Suprime expresión de SR-A y acumulación de lípidos en macrófagos Inhibe proliferación del músculo liso Suprime TNF alfa e IL6

ADIPONECTINA Adiponectina y Reproducción Interactúa con insulina, LH y FSH para regular la expresión de genes que están asociados con el crecimiento del folículo periovulatorio. (COX2, PG E sintasa, VEGF).

VISFATINA

Nivel plasmático correlaciona con grasa visceral VISFATINA Proteína de 52 kDa Expresión: Preferente en grasa visceral sobre subcutánea Médula ósea (factor de crecimiento colonias pre-B), hígado, músculo, trofoblasto Nivel plasmático correlaciona con grasa visceral No se modifica con alimentos Unión al IR comparable con insulina No competitiva Activa IR en adipocitos, miocitos, hepatocitos Efecto in vivo similar a insulina Factor de crecimiento para colonias de pre-células B

TNF alfa

Sus niveles se correlacionan con la adiposidad TNF alfa Proteína transmembrana de 26 kDa, forma bioactiva de 17kDa. Expresión: macrófagos, linfocitos, adipocitos. Sus niveles se correlacionan con la adiposidad Incrementa la apoptosis de adipocitos, lipólisis.

TNF alfa Impide la señalización de insulina inhibiendo la actividad de tirosincinasa. Suprime GLUT4. Disminuye secreción de adiponectina.

TNF alfa TNF alfa y Reproducción Reduce secreción de GnRH y LH Causa de deficiencia de gonadotropinas que acompaña la enfermedad aguda. Inhibe la activación de esteroidogénesis en ovario, testículo y corteza suprarrenal.

INTERLEUCINA 6

Se correlacionan con el grado de adiposidad. IL-6 Citocina de 22-27 kDa. Se une a un receptor homólogo al receptor de Leptina en tejido adiposo e hígado. Se correlacionan con el grado de adiposidad. Se asocia con inflamación y resistencia a insulina. Down regulation del RI. Reduce adipogénesis. Disminuye secreción de adiponectina.

IL-6 IL-6 y Reproducción Incremento en fase lútea. Suprime ovulación y producción de E2. Afecta la motilidad espermática. Incrementa en endometriosis.

INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO 1

PAI-1 Glucoproteína de 50 kDa. Inhibidor de fibrinolísis. Expresión: Hígado, células endoteliales, plaquetas, músculo liso, tejido adiposo, macrófagos del tejido adiposo. Incremento se correlaciona con: TVP, Enf cardiovascular, abortos recurrentes, obesidad, RI, DM2, dislipidemia, HAS, Sx metabólico. Insulina, FFA, incrementan PAI

RESISTINA

RESISTINA Polipéptido de 94 AA. Producción: Adipocitos (pobre), macrófagos y células estromales del tejido adiposo, páncreas, músculo. Estimula TNF alfa e IL-6. Nivel sérico ↑ en modelos murinos de obesidad y diabetes. ↓ sensibilidad a insulina en hígado, músculo esquelético y tejido adiposo ( no está claro en humanos ). Durante el estudio de PPARy y TZD fue descubierta por su asociación con la resistencia a la insulina. Su papel en humanos en controversial, sus niveles no difieren mucho de pacientes con DM2 vs normales

TEJIDO ADIPOSO Y REPRODUCCIÓN DEFICIENCIA TEJIDO ADIPOSO EXCESO Deficiencia de leptina (receptores en neuronas kispeptinas) secreción de GnRH secreción de gonadotropinas. Ejem: lipodistrofia, anorexia nervosa Asociación con muchas comorbilidades Anovulación, infertilidad Cambios hormonales: aumento de testosterona F y T, DHEAS, LH insulina, disminución de SHBG La obesidad central está ligada a un perfil androgénico Andrógenos inducen lipogénesis al activar LPL e inhibir HSL Hiperinsulinemia y RI Pacientes con anorexia presentan en un 20% amenorrea antes de la pérdia de peso, las menstruaciones se reasumen cuando el peso ideal es recobrado a cerda del 90%