RESISTENCIA Y ADHERENCIA -4 Caso Nº 4 Dr. Leslie Marcial Soto Arquíñigo Instituto de Medicina Tropical “AvH”. UPCH

Caso 1 Paciente varón de 27 años con diagnóstico de VIH en tratamiento con EFV + AZT + 3TC Luego de 8 meses de evaluación se evidencia falla virológica Se realiza pruebas en busca de mutaciones encontrándose la mutación K103N. ¿Qué esquema podría reemplazar al que actualmente viene utilizando ?

Caso 2 Paciente mujer de 22 años con diagnóstico de HIV en tratamiento con NVP + d4T + 3TC Se evidencia que presenta falla virológica En las pruebas solicitadas se encuentra las mutaciones: L100I y V106A ¿Qué actitud tomaría UD.?

Caso 3 Paciente varón de 56 años en tratamiento antirretroviral con NVP + AZT + 3TC El paciente no tiene buena evolución clínica Se le pide una prueba de genotipo Se obtiene: Y181C ¿Qué hacer?

Objetivos Conocer los genotipos de una clase de drogas antirretrovirales Determinar los cambios a realizar conociendo las mutaciones

Mutaciones en HIV-1 Actualmente se tienen determinadas mutaciones en el HIV-1 que reducen la respuesta virológica a las drogas Grupos de trabajo revisan constantemente las mutaciones aparecidas y mantienen una lista de las mutaciones asociadas con resistencia clínica al VIH

Las mutaciones han sido determinadas con 1 o más de los siguientes criterios: Experimentos in Vitro de pasaje o validación de contribución a la resistencia utilizando mutagénesis dirigida Pruebas de susceptibilidad de laboratorio o aislamientos clínicos Secuenciamiento genético de virus de pacientes en donde la droga esta fallando Estudios de correlación entre el genotipo basal y respuesta virológica en pacientes expuestos a la droga

Mutaciones en INNTR Droga Codón de mutación Comentario Nevirapina L100I, K103N, V106AM, V108I, Y181 CI, Y188CLH, G190A Y181C es una mutación favorecida con Nevirapina, a menos que este combinada con AZT, en cuyo caso K103N se ve favorecida.

Mutaciones en INNTR Droga Codón de mutación Delavirdina K103N, V106M, Y181 C, Y188L, P236L

Mutaciones en INNTR Droga Codón de mutación Comentario Efavirenz L100I, K103N, V106M, V108I, Y181 CI, Y188L, G190SA, P225H Y181CI no es selecto, pero su presencia contribuye a una baja resistencia cruzada. Resistencia con Y188L, pero no con Y188C o Y188H, 108 y 225

Mutaciones en INNTR Droga Codón de mutación Comentario Multi-resistencia a INNTR K103N, V106M, Y188L Cada mutación reduce sustancialmente la actividad de todos los INNTR Acumulación de resistencia Multi-INNTR L100I, V106A, Y181CI, G190SA, M230L ≥ 2 de estas mutaciones sustancialmente reduce la actividad de los INNTR. La Y106M es encontrada solo en el HIV C.

Consideraciones La mutación K103N o Y188L por si solas pueden sustancialmente reducir la utilidad clínica de los INNTR actuales La mutación V106M confiere alto nivel de resistencia in Vitro a Nevirapina, Delavirdina y Efavirenz. La mutación ha sido observada sólo en los aislamientos del clade HIV C, aunque mutaciones dirigidas al sitio indican que V106M confiere resistencia cruzada a todos los INNTR en el virus HIV clade B

La acumulación de 2 o más mutaciones reducen sustancialmente la utilidad clínica de todos los INNTR actuales La prevalencia de Y318F en aislamientos clínicos con K103N, Y181C o P236L fue aproximadamente 5%, 2% y 15% respectivamente. In Vitro estas mutaciones confieren resistencia a Nevirapina, Delavirdina y Efavirenz. La mutación Y181C/I no es seleccionada por Efavirenz, pero su presencia contribuye a una resistencia cruzada de bajo nivel a la droga. V108I y P225H puede contribuir a la resistencia contra Efavirenz cuando se presenta en combinación con otras mutaciones asociadas a otros INNTR. Aunque V108I y P225H por si solos no confieren resistencia medible en el HIV-1 en el laboratorio, su presencia en un aislamiento clínico podría indicar selección primaria para variantes resistentes a Efavirenz.

Respuesta a casos En los casos presentados, se presenta resistencia cruzada en menor o mayor grado con los otros integrantes de los INNTR La decisión sería cambiar el INNTR por un IP, utilizando el genotipo y fenotipos obtenidos (idealmente)

Bibliografía www.iasusa.org Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents. April 7, 2005. USA-DHHS Medical Management of HIV Infection. John Bartlett, MD. 2004 Edition Brenner et al. AIDS 2003 Kemp et al. Antivir Ther, 2001)