Nuevos anticoagulantes orales. MBE 01/Feb/2012 Fanny B. Cegla

Artículo Los anticoagulantes orales son uno de los grandes quebraderos de cabeza de nuestro día a día: tenemos que ir jugando entre los pros de la anticoagulación, evitando embolias, y sus efectos adversos,como el sangrado. Este artículo se publicó en el New England de septiembre acerca de ARISTOTLE, un estudio sobre Apixaban, un nuevo anticoagulante oral. Dada la relevancia, tanto en la clínica como en el día a día de los pacientes, podría tratarse de un estudio pivotal a la hora de empezar a utilizar estos nuevos anticoagulantes.

Background Warfarina : Eficaz Económico Limitaciones: Interacciones Estrecho margen terapéutico Monitorización Sangrado 1)Se ha demostrado q es un eficaz ACO previendo ictus en pacientes con FA 2)Lleva ya bastante tiempo en el mercado por lo q su coste de venta al público es bastante bajo. 3)Tiene bastantes limitaciones como pueden ser interacciones con fármacos o alimentos, un estrecho margen terapéutico, necesidad de monitorización, complicaciones como el sangrado….

Background Apixaban: Apixaban mejor que: Dabigatran y Rivanoxaban: rápida absorción vida media de 12h 25% de eliminación renal. Apixaban mejor que: Enoxaparina Aspirina Dabigatran y Rivanoxaban: No monitorización Coste elevado 1) Es un nuevo ACO que actúa como inhibidor del factor Xa . 2) Se ha demostrado que Apixaban es mejor que Enoxaparina previniendo episodios de trombosis en pacientes con reemplazamiento de cadera y equivalente a ésta en los de rodilla. También se ha demostrado que reduce un 55% más que la aspirina los ictus y las embolias en pacientes con FA para los que está contraindicada la warfarina. 3) Dabigatran(inhibidor específico de la trombina) y Rivanoxaban (inhibidor factor Xa)son otros dos nuevos anticoagulantes orales ya comercializados. Junto con Apixaban pueden ser un hallazgo revolucionario ya que no requieren monitorización.

Objetivos PRIMARIO: Demostrar que Apixaban no es inferior a Warfarina en cuanto a la prevención de ictus o embolia sistémica. SECUNDARIO: Demostrar que Apixaban es superior a Warfarina previniendo ictus, embolia sistémica, complicaciones como sangrado y muerte. Primario = eficacia Secundario= eficacia y seguridad.

Endpoint primario: ictus o embolia sistémica Material y métodos Endpoint primario: ictus o embolia sistémica Tests jerárquicos: - no-inferioridad para el endpoint primario. - superioridad para el endpoint primario, el sangrado mayor y la muerte.

APIXABAN 5 mg oral 2 veces/día (2.5 mg en pacientes seleccionados) Material y métodos Criterios mayores de exclusión: FA por causa reversible EM moderada/severa - Prótesis mecánica valvular Insuficiencia renal severa Necesidad de aspirina o aspirina/clopidogrel Aleatorio Doble ciego, doble enmascaramiento (n = 18.201) Inclusión según Factor riesgo: - Edad ≥ 75 años - Ictus previo, AIT, o embolismo sistémico - FEVI ≤ 40% - DM - HTA 9.120 9.081 APIXABAN 5 mg oral 2 veces/día (2.5 mg en pacientes seleccionados) WARFARINA (objetivo INR 2-3) El estudio se llevó a cabo del 19/Dic/2006 al 02/Abril/2010. El estudio se ha realizado en 18.201 pacientes de 1.034 centros diferentes distribuidos a lo largo de 39 países diferentes. Apixaban se dan 2.5 mg para el grupo de pacientes con 2 o más de los siguientes criterios: edad ≥ 80 años, peso ≤ 60 kg, creatinina sérica ≥ 1.5 mg/dL (133 µmol/L). Pérdidas por retirada 92 107 Pérdidas por falta de seguimiento 35 34

Validez 1.¿Se orienta el caso sobre una pregunta definida? FA + otro factor de riesgo 5mg/12h de Apixaban comparado con Warfarina manteniendo INR 2.0-3.0 Seguimiento de 1.8 años de media. Para hacer el análisis del estudio he seguido las preguntas que utiliza la Critical Appraisal Skills Programme.

Validez 2.¿Se realizó la asignación de los pacientes a los tratamientos de manera aleatoria? Hay aletorización de la asignación. No informa de si la aleatorización es oculta. En un estudio de semejante importancia, hoy en día, se da por supuesto q fue oculta, pero como el New England no se atiene a las normas del CONSORT, no lo mencionan en el artículo.

Validez 3.¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él? Análisis por intención de tratar. 380 pérdidas: Retirada: 92 de Apixaban, 107 de Warfarina. Pérdida de seguimiento: 35 Apixaban, 34 de Warfarina.

Validez 4.¿Se ha mantenido un diseño ciego respecto al tto, tanto de los pacientes, clínicos y personal del estudio? Doble ciego. Doble enmascaramiento.

Validez 5.¿Eran similares los grupos al inicio del ensayo?

2.Validez

Validez 6.¿Se ha tratado a los grupos de la misma forma? No se habla de que haya un seguimiento diferente ni hay evidencia de cointervención. Cointervención = intervenciones diferentes en función de los grupos (ej: A consulta semanal, B mensual  A tiene más posibilidades de notificar eventos q B)

Resultados Ictus o embolia sistémica Sangrado masivo Se observa que tanto para el ictus/embolia sistémica (endpoint primario del estudio) como para el sangrado masivo (complicación del tto con ACO y contemplado en el objetivo secundario) Apixaban presenta menos eventos que Warfarina.

Resultados del endpoint primario por subgrupos de población En la división por subgrupos en función de la región geográfica no sale que apixaban sea mejor en ninguna, por lo que para ajustar los resultados utilizaron una curva de proporcionalidad de Cox.

Resultados del sangrado masivo por subgrupos de población

Conclusiones NO previene más eventos en: <65 años FA paroxística El estudio concluye que: Apixaban es superior a Warfarina previniendo ictus o embolias sistémicas en pacientes con FA, causa menos sangrado y ocurren menos muertes. NO previene más eventos en: <65 años FA paroxística IR Severa/moderada NO evita más sangrados en: < 65 años FA paroxística DM Se observa que tanto para el ictus/embolia sistémica (endpoint primario del estudio) como para el sangrado masivo (complicación del tto con ACO) Apixaban es mejor que Warfarina. Se han observado diferencias dentro de algunos subgrupos, aunque como el estudio no está diseñado para detectar estas diferencias, habría q diseñar uno nuevo en el q se comprobasen tales diferencias.

Relevancia 7.¿Cuál es la magnitud del efecto? Se presentan en forma de hazard ratio

Relevancia 7.¿Cuál es la magnitud del efecto? Por cada 1000 pacientes tratados con Apixaban en comparación con Warfarina durante 2 años, se previenen: 2 ictus isquémicos 4 ictus hemorrágicos 15 sangrados masivos 8 muertes Tb se pueden calcular los NNT

Relevancia 8.¿Cuán precisos son los resultados? Si miramos la tabla de los hazard ratio,aparecen los intervalos de confianza.dentro de las variables primarias, han sido analizados por subgrupos. Cuando se analiza el endpoint primario como un conjunto, sale un resultado significativo, sin embargo en el análisis por subgrupos, sólo sale significativo para el ictus isquémico y hemorrágico. Algunos de estos resultados no son significativos por que la p sea próxima a 0.05 o bien xq el intervalo de confianza contenga el 1

Aplicabilidad 9.¿Se pueden aplicar los resultados en nuestro medio? Canada: 1057 United States: 3433 Mexico: 609 Finland: 26 Denmark: 339 Hungary: 455 Netherlands: 309 Ukraine: 956 Sweden: 217 Norway: 90 U.K.: 434 Belgium: 194 France: 35 Spain: 230 Austria: 34 Italy: 178 Israel: 344 Poland: 314 Czech Rep: 165 Chile: 258 Peru: 213 Colombia: 111 Brazil: 700 Argentina: 1561 South Africa: 89 Russia: 1800 China: 843 India: 601 South Korea: 310 Taiwan: 57 Philippines: 205 Malaysia: 126 Singapore: 40 Australia: 322 Germany: 854 Japan: 336 Romania: 274 Turkey: 6 Hong Kong: 76 El estudio se ha hecho en pacientes con FA + otro FRCV (como la mayoría de nuestros pacientes q están anticoagulados), en 18.201 pacientes de 1034 centros a lo largo de 39 países diferentes de los 5 continentes. ¿VEMOS HABITUALMENTE PACIENTES CON FA Y 1 FRCV??? Sí!! Y DE LA EDAD APROXIMADA DE LOS PACIENTES DEL ESTUDIO?? Sí!!

Aplicabilidad 10.¿Se han considerado todos los resultados clínicamente importantes? Principales eventos tenidos en cuenta (ictus, hemorragia, muerte). No se sabe si los eventos que evita son leves o graves. No se tienen en cuenta efectos adversos del fármaco. No se valora el cumplimiento que pueda hacer el paciente. Podría ser q el fármaco evite los ictus leves, pero no aquellos q dejan mayores secuelas de invalidez, convendría hacer un estudio más profundo teniendo en cuenta las secuelas de los episodios q no se evitan. Haría falta un estudio q comparase el precio de un nuevo fármaco (altísimo) comparado al gasto de los controles del INR tanto directos como indirectos (enfermería, laboratorio, desplazamiento del paciente…)

Aplicabilidad 11.¿Los beneficios merecen la pena frente a los perjuicios? Apixaban es claramente superior a la Warfarina en cuanto a eficacia y a comodidad. Harían falta más estudios. Los datos en cuanto a la reducción de mortalidad de cualquier causa tienen un intervalo muy próximo al 1 en sus dos extremos y con una p muy próxima al 0.05, por lo que si la N hubiese sido menor, probablemente habrían salido no significativos directamente.

Discusión 1.Estudio bien diseñado. 2.Endpoints compuestos. 3.Conclusión sobre el objetivo secundario. 4.Ampliación de estudios sobre mortalidad por cualquier causa. 5.Fármaco nuevo, efectos adversos. 6.Estudios de coste-beneficio, coste-utilidad, coste- efectividad. 7.Valorar un posible incumplimiento del nuevo tratamiento. 2)ictus(isquémico y hemorrágico);embolia sistémica (MMII,MMSS…)y todo eso dentro del endpoint primario, aunque como luego se analizan por separado, aumenta su validez. 3)Endpoint I(no es INFERIOR en ictus y embolia). Conclusión (es MEJOR en ictus, embiolia, muerte y sangrado). En el secundario el resultado es en conjunto y se valora dentro de esto tanto sangrado como muerte (extremos). No queda claro en qué puntos la valoración es con 2 colas o una de la p por lo que algunos de los datos (mortalidad) podrían estar explicados por el azar. 4)Los datos en cuanto a la reducción de mortalidad de cualquier causa tienen un intervalo muy próximo al 1 en el límite superior del IC y con una p muy próxima al 0.05, por lo que si la n hubiese sido menor, probablemente habrían salido no significativos directamente. 5)En el estudio el único efecto adverso tenido en cuenta es la hemorragia (debida a su modo de acción, q tb se da en la warfarina), pero es un fármaco nuevo y puede tener efectos adversos q no sólo tengan q ver con su modo de acción. 6)coste-beneficio(€-€), coste-utilidad(€-años de vida ganados), coste-efectividad(€-años por calidad de vida ajustados)

Discusión En pacientes con FA y al menos un FR adicional para ACV el uso de Apixaban, comparado con la Warfarina, disminuye significativamente el riesgo de: ACV o embolismo sistémico en un 21% Sangrado masivo en un 31% Muerte 11%

Gracias