BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

2.-Aclaración de conceptos CONTENIDO 1.- Generalidades 2.-Aclaración de conceptos 3.- ¿Cómo ha enfocado ANMAT el tema de la bioequivalencia? 4.-¿Todos los productos deben ser sometidos a estudios de bioequivalencia? 5.- ¿Cuál es la síntesis de lo actuado por ANMAT en la temática de bioequivalencia?

1.- GENERALIDADES

“El deseo de tomar medicamentos, es tal vez, la gran característica que distingue al hombre de los animales”. Sir Willam Osler, 1891

MEDICAMENTO PRINCIPIO/S ACTIVO/S + EXCIPIENTES INFORMACIÓN ENVASE CONFIANZA EXPECTATIVA

CONCEPTOS FARMACOLÓGICOS A TENER EN CUENTA Farmacodinamia PACIENTE DROGA Farmacocinética

2.- Estudio cuantitativo de las relaciones concentración/tiempo. FARMACOCINÉTICA 1.- Son todas las modificaciones que el sistema biológico le produce a la droga. 2.- Estudio cuantitativo de las relaciones concentración/tiempo. 3.- Cinética = Velocidad, en este caso, Velocidad de pasaje de un compartimento a otro.

ETAPAS DE LA FARMACOCINÉTICA (Sistema LADME) LIBERACIÓN ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLISMO EXCRECIÓN

Fármaco en la Circulación Sistémica Desintegración Desagregación Forma de Dosificación Sólida Gránulos o Agregados Partículas Finas Disolución Mayor Disolución Menor Disolución Mayor Fármaco en Solución (In vitro o in vivo) Absorción in vivo Fármaco en la Circulación Sistémica

Modelo de Funcionamiento de Formas de Dosificación Oral 1er. Paso Medidas de Farmacocinética Medidas clínicas y/o PD Evaluación de la formulación Formulación Fármaco en solución Pared intestinal Sangre Lugar de efecto Efecto Terapéutico Dosis ln Dosis

LAS “FASES” DEL MEDICAMENTO FASE FARMACÉUTICA CONCENTRACIÓN DE DROGA EN BIOFASE FASE FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÁMICA ACCIÓN EFECTO CONSECUENCIA TERAPÉUTICA EFICACIA INEFICACIA TOXICIDAD

CONC. TIEMPO

SEMIOLOGÍA DE UNA CURVA CINÉTICA VENTANA TERAPÉUTICA SEMIOLOGÍA DE UNA CURVA CINÉTICA

DE LA FARMACOCINÉTICA A LA FARMACOEPIDEMIOLOGÍA (GRASELA,T; 1995) UNIÓN DE DROGA A RECEPTORES  RESPUESTA RELACIONADA A LA CONCENTRACIÓN VARIABILIDAD INDIVIDUAL EXPOSICIÓN A DROGA  FACTOR DE RIESGO CONCENTRACIÓN DE DROGA  VARIABLE PARA ANÁLISIS MULTIVARIADO (REGRESIÓN LOGÍSTICA)

2.- ACLARACIÓN DE CONCEPTOS

BIODISPONIBILIDAD Es la cantidad y velocidad (tiempo insumido) con que un principio activo alcanza la biofase (sitio de acción). Es decir en qué cantidad y en cuánto tiempo está “Disponible” la droga en el sitio de acción. Evalúa la “performance” de una forma farmacéutica. Habida cuenta que no se puede medir la concentración de droga en el sitio de acción y, dado que existe una relación (en general, no siempre) entre la concentración sanguínea y la concentración en el sitio de acción, la Biodisponibilidad se evalúa a partir de datos de la concentración sanguínea.

BIOEQUIVALENCIA Es la comparación de las Biodisponibilidades de una especialidad medicinal de referencia y una especialidad medicinal en estudio. Para ser Bioequivalente con el producto de referencia, el producto en estudio debe demostrar que sus parámetros farmacocinéticos (ABC, Cmáx, Tmáx), se encuentran dentro del intervalo de confianza 90% (80%-125%) de los parámetros del producto de referencia. Dado que se trata de principios activos de demostradas eficacia y seguridad, se asume que si son bioequivalentes, sus perfiles de eficacia y seguridad serán similares.

Para el profesional no especializado, lo que GENERA confusión es la palabra GENÉRICO, Dado que puede ser adicionada a: -Nombre y -Medicamento

ACEPCIÓN DEL TÉRMINO GENÉRICO Para el idioma español, GENÉRICO (1600), deriva del latín Genus + Eris = LINAJE, ESPECIE, derivado de Gignere (engendrar). (Corominas,J;1994) En inglés, GENERIC: característico de un género o clase, aplicado a un individuo de un vasto grupo o clase. (Oxford Dictionary, 1990)

NOMBRE GENÉRICO Es sinónimo de Denominación Común Internacional o DCI. Es el nombre que le asigna la OMS a un principio activo para diferenciarlo de “todos los demás”. En inglés INN: International Nonproprietary Name. Todos los principios activos que se utilizan en terapéutica clínica tiene nombre genérico. El producto prescipto puede denominarse con una marca o con el nombre genérico seguido del nombre del laboratorio productor. NO DEBE CONFUNDIRSE NOMBRE GENÉRICO CON MEDICAMENTO GENÉRICO

MEDICAMENTO GENÉRICO Es un medicamento que es registrado UNA VEZ VENCIDA LA PATENTE DEL INNOVADOR y que demostró ser BIOEQUIVALENTE CON EL INNOVADOR. NO DEBE CONFUNDIRSE MEDICAMENTO GENÉRICO CON NOMBRE GENÉRICO. Ej.: Un producto innovador, tiene NOMBRE GENÉRICO (su principio activo), pero NO ES UN MEDICAMENTO GENÉRICO.

“Producto de fuentes múltiples” Para evitar confusiones dado que el término “Producto genérico” tiene significados un tanto diferentes en distintas jurisdicciones, la OMS (1996), prefiere el término “Producto de fuentes múltiples”

MEDICAMENTO SIMILAR Es un medicamento que posee el mismo principio activo, en la misma concentración, en la misma forma farmacéutica, para las mismas indicaciones y con la misma posología que un producto de referencia y que demuestra ser equivalente con ese producto de referencia. En los productos similares no interviene el concepto de vencimiento de la patente.

Modelo de Funcionamiento de Formas de Dosificación Oral SIMILARIDAD BIOEQUIVALENCIA EFICACIA 1er. Paso Medidas de Farmacocinética Medidas clínicas y/o PD Evaluación de la formulación Formulación Fármaco en solución Pared intestinal Sangre Lugar de efecto Efecto Terapéutico Dosis ln Dosis

3.- ¿CÓMO HA ENFOCADO ANMAT EL TEMA DE LA BIOEQUIVALENCIA?

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES 3) ... “Cuando los países carecen de los medios para aplicar plenamente el estándar (de bioequivalencia), se recomienda que se aplique gradualmente”. Consultation of Experts on Bioequivalence of Pharmaceutical Products. Caracas, Venezuela, Enero 13-15 de 1999. Documento OMS-OPS, Junio de 1999.

CRITERIOS DE SELECCIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS QUE DEBEN MONITOREARSE EN SANGRE (González Martín,G: Guía para el desarrollo de servicios farmacéuticos hospitalarios. Farmacocinética clínica. Programa de Medicamentos Esenciales y Tecnología. OPS-OMS (5.15); 1997)

CRITERIOS DE SELECCIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS QUE DEBEN MONITOREARSE EN SANGRE (González Marín,G, 1997) 1.- El efecto farmacológico (terapéutico o tóxico) debe correlacionarese con las concentraciones séricas. Si este principio no se cumple, la medición de las concentraciones séricas no tienen significado.

CRITERIOS DE SELECCIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS QUE DEBEN MONITOREARSE EN SANGRE (González Marín,G; 1997) 2.- Principios activos con ventana terapéutica estrecha. 3.- Cuando no existe correlación entre la DOSIS y el efecto farmacológico. 4.- Cuando el principio activo NO posee cinética de Orden 1 (proporcional).

RANGOS TERAPÉUTICOS DE DROGAS HABITUALMENTE MONITORIZADAS (Flórez, 1992) Valores en microgramos/ml, excepto Litio que son mEq/ml

¿Cómo se asocian los conceptos de Bioequivalencia y Riesgo sanitario?: Teniendo en cuenta este concepto de GRADUALIDAD, se comenzó a trabajar sobre la Hipótesis siguiente: EL RIESGO SANITARIO Es decir, la GRADUALIDAD, comenzó con las drogas de mayor riesgo sanitario. ¿Cómo se asocian los conceptos de Bioequivalencia y Riesgo sanitario?: Qué puede ocurrir cuando la droga está fuera de la Ventana Terapéutica.

VENTANA TERAPÉUTICA

DE ESTA MANERA SE ESTABLECIERON TRES NIEVLES DE RIESGO SANITARIO - Riesgo Sanitario Alto (Complicaciones graves o RAMS graves). -Riesgo Sanitario Intermedio (Complicaciones y RAMS no graves). -Riesgo Sanitario Bajo (Complicaciones y RAMS menores).

Se procedió a establecer una selección racional de drogas, que gradualmente se irían incorporando al programa de bioequivalencia. Para ello se tuvieron en cuenta 2 ejes conceptuales: 1.- El Riesgo Sanitario 2.- A qué drogas se les exigen estudios de bioequivalencia en países de alta vigilancia sanitaria (OMS, Serie de Informes Técnicos N° 863, 1996). Estos países seleccionados son: Alemania, EE.UU y Canadá.

(Riesgo x 3) + (Exigencia en países x 1) Con estos dos ejes conceptuales, se construyó un Modelo Matemático Ponderado, consistente en: (Riesgo x 3) + (Exigencia en países x 1) Riesgo Alto: 3 puntos. Riesgo Intermedio: 2 puntos. Riesgo Bajo : 1 punto Decisión Temporal: Puntaje entre 10 y 12 : Primera Etapa Puntaje entre 8 y 9 : Segunda Etapa Puntaje menor de 6 : Tercera etapa

Ejemplo: Fenitoína Sódica Riesgo Sanitario : Alto (3 puntos) Exigencia : 3 países (Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 países x 1)= 9 + 3 = 12 puntos Ingresa en la primera etapa.

DROGAS INCORPORADAS EN LA PRIMERA ETAPA: -Fenitoína -Carbamazepina -Oxcarbazepina -Carbonato de Litio

DROGAS INCORPORADAS EN LA SEGUNDA ETAPA: -Etosuximida -Quinidina -Valproato -Warfarina -Digoxina -Teofilina

DROGAS INCORPORADAS EN LA TERCERA ETAPA: -Levodopa+Inhibidores DDC -Ciclosporina -Tolbutamida -Verapamilo -Insulinas -Levodopa+Inhibidores DDC

4.- ¿TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER SOMETIDOS A ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA?

La respuesta es decididamente, no. -Por una parte, internacionalmente se acepta que existen formas farmacéuticas que por sus características, no requieren estudios de equivalencia (OMS, 1996). -Por otro lado, de acuerdo a las características de solubilidad y permeabilidad (absorción), tampoco todos los principios activos deben ser sometidos a estos estudios (FDA, 2000).

FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA a)Especialidades medicinales que se administran por vía parenteral (inytravenosa, intramuscular, subcutánea o intratecal), como soluciones acuosas, que contengan idénticos principios activos en las mismas concentraciones y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones equivalentes, excepto los productos biólogicos y/o biotecnológicos que por sus especiales características requieren un tratamiento particular. b)Especialidades medicinales constituidas por soluciones para uso oral que contienen idénticos principios activos en la misma concentración.

FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA c)Gases medicinales. d)Especialidades medicinales constituidas por polvos o granulados para ser reconstituidos como solución, cuando la solución satisfaga los criterios a) y b). e)Especialidades medicinales óticas u oftálmicas que contengan idénticos principios activos en las mismas concentraciones y esencialmente los mismos excipientes.

FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA f)Especialidades medicinales de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico sistémico que contengan idénticos principios activosen las mismas concentraciones y esencialmente los mismos excipientes. g)Especialidades medicinales inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas que contengan idénticos principios activos en las mismas concentraciones por unidad de dosis de administración. h)Especialidades medicinales de administración oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejerecer su acción terapéutica.

PRINCIPIOS ACTIVOS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Asimismo, en el mes de agosto de 2000, la Food and Drug Administration (EE.UU), Centro para la Evaluación de Medicamentos e Investigación (CDER), publica el documento “Dispensa de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata”. Estas dispensas o excepciones, se basan en la Clasificación Biofarmacéutica que estratifica a los principios activos en cuatro categorías de acuerdo a su solubilidad y permeabilidad (absorción), de la siguiente manera:

Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad. Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad. Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad. Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad. En este documento se establece que la demostración de bioequivalencia puede no ser necesaria para medicamentos conteniendo principios activos comprendidos en la Clase 1 (alta solubilidad y alta permeabilidad).

En este sentido, recientemente una Agencia europea de Medicamentos (Holanda) ha exceptuado de estudios de Bioequivalencia a productos que contengan, en formas farmacéuticas convencionales para vía oral, alguna de las siguientes drogas: Amoxicilina Dextrometrofano Diazepam Doxiciclina F-M-Penicilina Flunarizina Indometacina Monon. Isosorbide Lorazepam Lormetazepam Metoprolol Naproxeno Paracetamol Pindolol Piroxicam Salbutamol

5.- ¿CUÁL ES LA SÍNTESIS DE LO ACTUADO POR ANMAT EN LA TEMÁTICA DE BIOEQUIVALENCIA?

MUCHAS GRACIAS

Posibles Resultados de BE (90% CI) 80% 125% T/R (%)

RIESGO SANITARIO ALTO Es la probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o la aparición de reacciones adversas graves (OMS), cuando la concentración sanguínea de la droga no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.

RIESGO SANITARIO INTERMEDIO Es la probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad no amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de aparición de reacciones adversas no necesariamente graves, cuando la concentración sanguínea de la droga no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.

RIESGO SANITARIO BAJO Es la probabilidad de aparición de una complicación menor de la enfermedad y/o de aparición de reacciones adversas leves cuando la concentración sanguínea de la droga no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.

Concepto de Compartimento Espacio real o virtual al cual puede acceder o del cual puede salir la droga y en el que la misma se encuentra uniformemente distribuida. Entrada Salida Distribución uniforme

Estudio de Bioequivalencia Equivalente Terapéutico Farmacéutico Mismo Ingrediente/s activos Misma Formulación Misma fuerza o potencia Fármaco de prueba Fármaco de referencia Misma ruta de administración Sigue los mismos estándares o estándares de compendio Estudio de Bioequivalencia Objetivos Farmacocinéticos Objetivos Farmacodinámicos Objetivos Clínicos Objetivos de los estudios in-vitro Bioequivalente Equivalente Terapéutico