Enfermedad Invasiva por Streptococcus pneumoniae en pediatría Necesidad de una vacuna en Argentina? ... Residencia de Microbiología clínica – ANLIS Malbrán Estefanía Benedetti César Molinari Luciana Guzzetti

Incorporación de vacuna PCV7 al calendario oficial de vacunación hasta 2008

Historia Edwin Klebs 1875 Edwin Klebs observa bacterias en necropsias de pulmones de individuos muertos de neumonía

1882 Carl Friedländer observa micrococos en pacientes muertos por neumonía Streptococcus pneumoniae 1884 Albert Fraenkel observa bacilos decoloreados Klebsiella pneumoniae Hans Christian Gram 1820-1910

Coco Gram positivo disposición en diplos Constituyente habitual de la flora nasofaríngea Características Bioquímicas Microaerófilo (no posee citocromos, sino un sistema de flavoenzimas) Catalasa negativo Pertenece al grupo de los no ß-hemolíticos, hemolisis α Optoquina (etilhidrocupreína) Sensible Soluble en Bilis No hidroliza la esculina en presencia de bilis No crece en presencia de altas conc. de ClNa Altamente permisivo al intercambio de material genético Presenta alta proporción de genes mosaico

Cepa Rugosa Cepa Lisa Griffith 1928

Cápsula Dinámica Inhibe la fagocitosis

Mas de 90 serotipos 46 serogrupos Transformista Mas de 90 serotipos 46 serogrupos

Factores de virulencia Proteína A de superficie (PspA) Autolisina mayor (LytA) Choline binding protein A (Cbp A) Proteínas superficiales unidoras de colina Hialuronidasa (Hyl) Neuraminidasas (NanA NanB) Proteínas de superficie Pneumolisina (Ply) (citoplasmática)

Colonización-Infección En los niños preescolares la tasa de colonización por neumococo es del 30 al 60%, descendiendo al 25-35% en los niños en edad escolar y al 10-25% en adultos jóvenes. Faden H, Staniecich J, Brodsky L, Ogra P. Changes in nasopharyngeal flora during otitis media in childhood. Pediatr Infect Dis J 1990;9:623-6 Enfermedades virales preexistentes –Alergias- Guarderías Gray BM, Converse GM, Dillon HC. Epidemiologic studies of Streptococcus pneumoniae in infants: acquisition, carriage and infection during the first 24 months of life. J Infect Dis 1980;142:923-33

No Invasivas OMA Conjuntivitis Sinusitis

Sepsis neonatal tardía Invasivas Neumonía Bacteriemia Meningitis Endocarditis (niños) Peritonitis primaria Sepsis neonatal tardía Se considera enfermedad invasiva cuando se aisla S. pneumoniae de sitio estéril

Factores predisponentes a la infección por Neumococo Desordenes inmunitarios: Agamaglobulinemia primaria o secundaria (VIH, Mielomas Linfomas…) Defectos en el sistema de complemento Granulocitopenia Asplenia

Anemia de células falciformes Infecciones respiratorias pre-existentes Enfermedades asociadas Alcoholismo Anemia de células falciformes Prematurez Cardiopatías Fístulas del SNC Diabetes Insuficiencia renal Cirrosis Asma Infecciones respiratorias pre-existentes

Aprox. 9 millones de niños menores de 5 años mueren cada año (OMS 2007) 70% de éstas muertes se dan en la primera infancia y se deben a condiciones prevenibles o tratables

80% son neumonías y la mitad por SPN Principales causas de muerte en neonatos y menores de 5 años. 2004 Muerte neonatal IRA Diarreas Malaria VIH/SIDA Otras infecciones No comunicables Injurias Sarampión 36% 9% 17% 7% 16% 4% 2% 17% 80% son neumonías y la mitad por SPN WHO The global burden of disease 2004 update

20-37% 30% Quedan con secuelas Mueren causa de meningitis en menores de 2 años, en países con alta cobertura para Haemophilus influenzae b Mueren Quedan con secuelas 20-37% 30%

Principal agente relacionado con infecciones invasivas en la infancia Patógeno aislado con mayor frecuencia en infecciones focales, como OMA y sinusitis Principal agente relacionado con infecciones invasivas en la infancia Tasas de muerte de 4 a 100 veces más elevadas que en países desarrollados

El 66.3% niños menores de 2 años de edad Vigilancia de SPN muestras invasivas, niños < 5años Distribución de los aislamientos por edad 1994-2007 El 66.3% niños menores de 2 años de edad Servicio Antimicrobianos ANLIS-”Carlos G. Malbrán”.2010

Distribución variable Agrupables en 46 serogrupos según similitudes inmunológicas; aunque la mayoría de las EI son generadas por unos 10 serogrupos edad Período de tiempo Distribución variable Región geográfica

SIREVA- Vigia Organizó en 1993 un programa de vigilancia de infecciones invasivas por Spn en países latinoamericanos Objetivos Conocer serotipos prevalentes en cada región Resistencia a ATB Desarrollo de un sistema de vigilancia activa que permita conocer cambios temporales

(INEI)-ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán” Actualmente participan 20 países Serotipificación Vigilancia ATB (INEI)-ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán”

Serotipificación Técnica de Quellung Se hace visible la cápsula al MO Suero específico Polisacárido capsular Reacción Ag-Ac

Técnica simplificada para la serotipificación

Vigilancia ATB CIM por difusión en agar, según CLSI OXA SXT ERY CLI 20mm RIF LEV TET VAN CIM por difusión en agar, según CLSI PEN, CXM, CTX, SXT, ERY, TET, CLO, VAN, OFX

Variabilidad geográfica 14,19F,18C, 23F,6B,4 14, 6B, 18C, 7F, 19F, 1, 6A, 23F, 5 23 F 1,5, 14, 6, , 19, 7F

Variabilidad con la edad En los datos actualizados de 2009, se observa una mayor prevalencia de serotipos 14 y 6B en niños < 2 años, por sobre los mayores de 2 años, y lo inverso ocurre con los serotipos 1 y 5, prevaleciendo, éstos, en el grupo de mayores de 2 años. Argentina-SIREVA II WSPID 2009.PIDJ. In press 2010

Variabilidad con el tiempo Los serotipos que prevalecen en el país son el 14, duplicando al que le sigue, que es el 5 y el 1, y luego vienen el 6B, 19 A, 18C, 7F y otros en menor medida. Comparando los períodos 2000-2003 y 2004-2007, se observa un importante descenso del 14 (de un 10% aprox) y claro aumento del 1 y del 19 A. Argentina- SIREVA II. WSPID 2009.PIDJ. In press 2010

Porcentajes de resistencia a Penicilina Evolución de S a Penicilina en Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México y Uruguay. SIREVA II, 2000-2005

Serotipos con sensibilidad disminuida a penicilina Según los datos de vigilancia de 2008-2009, del Instituto Malbrán, los serotipos 14, 19 A y 6B son los que más se relacionan con sensibilidad intermedia o resistencia a penicilina (60-80%) Servicio Antimicrobianos ANLIS-”Carlos G. Malbrán”.2010

Vacunas Polisacáridas Conjugadas Agente inmunizante Inmunidad Polisacáridos capsulares purificados Polisacáridos capsulares conjugados covalentemente con proteína transportadora (inmunogénica) Antígenos T-independientes, no generan memoria (duración 5 años) Producción de anticuerpos específicos protectores, con generación de memoria inmunológica > 2 años Embarazadas < 5 años 23 valente 7, 10 y 13 valentes Inmunidad Indicación En Argentina Vía intramuscular en deltoides o parte anterolateral del muslo Vacunas SEGURAS. Sólo tienen efectos adversos locales leves

Vacuna polisacárida 23 valente Licenciada en 1982 Contiene polisacáridos capsulares purificados de Streptococcus pneumoniae de 23 serotipos: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10 A, 11 A, 12F, 14, 15B, 17, 18C, 19 A, 20, 22F, 23F, 33F Confiere cierta protección contra el serotipo 6 A por reacción cruzada con el serotipo 6B. Indicación: niños > 2 años y adultos pertenecientes al grupo de riesgo de contraer enfermedad invasiva por S. pneumoniae.

- dura aproximadamente 5 años. Dosificación:-dosis única -revacunación por única vez a los 3 o 5 años (en < y >10 años respectivamente) SOLO en grupos de alto riesgo. Inmunidad:-protección a partir de los 15 días desde la aplicación - dura aproximadamente 5 años. Efectividad:-varía con la edad y el serotipo -50-80% protección de enfermedades invasivas por S. pneumoniae en pacientes inmunocompetentes. Costo: $124,05

Vacunas conjugadas 7 valente 10 valente 13 valente 2000 2010 CRM197 (toxoide diftérico) Proteína D de NTHi (Haemophilus influenzae no tipable) 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, 1, 5, 7F 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, 1, 5, 7F, 3, 6 A, 19 A Indicadas para niños entre 6 sem y 9 años Indicadas para niños entre 6 sem y 2 años Indicadas para niños entre 6 sem y 6 años $ 394,06 c/dosis $ 313,80 c/dosis $394,06 c/dosis Dosificación: 3 dosis + 1 refuerzo al año Efectividad > 95% luego de 3 dosis

Impacto de PCV7 en EEUU PCV7 se introdujo en el calendario de vacunación en Estados Unidos en el año 2000, para: - niños < 2 años y - niños < 5 años pertenecientes al grupo de riesgo Antes de la introducción de la vacuna en el calendario, el 89% de las enfermedades invasivas por S. pneumoniae estaban producidas por los serotipos incluidos en la vacuna.

El mayor descenso se observó entre los menores a un 1 año. Impacto PCV7 en EEUU 39% 77% El mayor descenso se observó entre los menores a un 1 año.

Efecto rebaño Disminuyeron las enfermedades invasivas en población no vacunada debido a la disminución de la colonización nasofaríngea y la consecuente disminución en la transmisión de los tipos vacunales de niños vacunados. Se calcula que el 59% de los casos de EI prevenidos se deben al efecto directo de la vacuna y el resto por efecto rebaño. (CDC) CfDCaP. Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal disease--United States, 1998-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005; 54(36):893-7.

Enfermedades no invasivas En el año 2004, se observó una reducción del 20 – 25% de OMA producidas por S.pneumoniae En paralelo se observó un aumento en los casos producidos por H. influenzae no tipable y serotipos no vacunales de S. pneumoniae Grijalva CG, Poehling KA, Nuorti JP, Zhu Y, Martin SW, Edwards KM, et al. National impact of universal childhood immunization with pneumococcal conjugate vaccine on outpatient medical care visits in the United States. Pediatrics 2006;118(3):865-73

Cambios epidemiológicos A pesar del continuo descenso de los casos de EI por serotipos vacunales, desde el 2002 la incidencia se mantiene constante. < 5 años Hicks et al. JID 2007;196:1346-54

Distribución de serotipos en todas las edades Cambios epidemiológicos 19 A Desde la introducción de la vacuna al calendario, se ha observado un aumento en la incidencia de casos de EI por serotipos no vacunales, principalmente por 19 A. En 2005, el serotipo 19 A, representó el 40% de los casos de EI en < 5 años en EEUU. Distribución de serotipos en todas las edades Beamad Beall. ISPPD 2008

Situación en Argentina Teniendo en cuenta los datos de distribución de serotipos en el país, se cubriría: 44,5% de los serotipos circulantes actualmente en Argentina Vacuna 7 valente 75,4% de los serotipos circulantes actualmente en Argentina Vacuna 10 valente Tiene efecto adicional importante en la disminución de OMA, debido a la protección cruzada contra H. influenzae no tipable. 85,9% de los serotipos circulantes actualmente en Argentina Vacuna 13 valente Única que cubre el serotipo 19 A, el cual viene en franco aumento y se asocia a resistencia a antibióticos. Argentina- SIREVA II. WSPID 2009.PIDJ. In press 2010

Conclusiones S. pneumoniae es la principal causa de morbi-mortalidad infantil prevenible por vacunas. Es importante mantener una vigilancia activa, para conocer la epidemiología en cada región, ya que presenta gran variabilidad antigénica. Existen dos tipos de vacunas para diferentes grupos etáreos. Hay evidencia de que la incorporación de la vacuna disminuye el impacto de las enfermedades invasivas Spn en pediatría.

... Sí!! es beneficioso vacunarlos

Agradecimientos Nuestros compañeros de residencia Alejandra Corso - Servicio Antimicrobianos. ANLIS “Carlos G. Malbrán” Sofía Fossati - Servicio Bacteriología Clínica. ANLIS “Carlos G. Malbrán”