Módulo 2 Estadística aplicada a la Investigación Clínica en Hematología Coordinadores: Dra. Cristina Fernández y Dr. Raúl Córdoba

Revisión de casos prácticos Módulo 2 Estadística aplicada a la Investigación Clínica en Hematología Contenidos A Estadística aplicada a la IC - Tipología de estudios - Bases metodológicas Utilidad variables de análisis Gestión de datos Interpretación resultados B Bases para el análisis económico de resultados Seminario presencial (2 días) Conceptos básicos (on line) Metodología Revisión de casos prácticos 3

Módulo 2 Variables estadísticas en Hematología Dr. Raúl Córdoba 4

H0: m1 = m2 … esto no va a ser una charla más de estadística en la que no me voy a enterar de nada… 5

AGENDA Conceptos básicos de estadística Estadística aplicada a la Investigación Clínica en Hematología Utilidad de las variables estadísticas en la evaluación de nuevos medicamentos Validez de las variables surrogadas en Hematología 6

Introducción a la Estadística 7

Definición de estadística La palabra “estadística” tiene varios significados: Datos contenidos en un registro Características calculadas para un grupo de datos. Ej. media de la muestra. Metodología estadística, técnicas y procedimientos relacionados con el diseño de experimentos y con la recogida, organización y análisis de la información en un grupo de datos (muestra) para hacer extrapolación en la población 8

¿Por qué es necesario tener conocimientos básicos en estadística? Es esencial para personas que hacen investigación para diseñar bien los estudios Útil para interpretar los resultados de una investigación Hacer una presentación efectiva de los resultados Para un hematólogo poder tomar decisiones en la evaluación de nuevos medicamentos 9

¿Qué tipos de análisis estadísticos tenemos? 1. Estadística descriptiva se encarga de la enumeración, organización y representación gráfica de los datos 2. Estadística inferencial se encarga de obtener conclusiones trabajando con parte de la información (muestra) y generalizando a la población 10

Análisis estadísticos: Estadística inferencial - El objetivo de la estadística inferencial es extrapolar los parámetros de la población basado en la información obtenida de la muestra. - Podemos hacerlo: 1. Estimación Ej. estimando la prevalencia de una enfermedad en la población que vive en nuestro área sanitaria 2. Probando hipótesis Ej. probando la efectividad de un nuevo medicamento 11

Variables Para poder llevar a cabo esta inferencia, es necesario definir variables de estudio Definición: Variable: característica de cada sujeto (cada caso) de una base de datos Llamamos “variable” precisamente porque “varía” de sujeto a sujeto Cada sujeto tiene un valor para cada variable 12

¿Qué tipos de variables existen? Variables cualitativas - Los valores tienen una escala “nominal” - Los valores son “categorías” - Las categorías son valores diferentes por una cualidad, no por una cantidad - Ningún “valor” se puede decir que sea mayor o menor que otro - Ejemplos: sexo (H/M); hábito tabáquico (S/N); antecedentes médicos; estadio de la enfermedad 13

¿Qué tipos de variables existen? Variables cuantitativas - Los valores de la variable son “números” = cada valor posible es menor o mayor que otro valor. Ejemplos: edad; nivel de Hb - Los valores se pueden agrupar en “intervalo” - En las variables cuantitativas podemos calcular la distancia o intervalo entre cualquier par de valores de la variable Ejemplo: Hb < 8 g/dL, Hb 8-10 g/dL, Hb > 10 g/dL 14

intermedia o surrogada confusora ¿Qué tipo de variables podemos encontrar en un estudio de investigación clínica? independiente dependiente intermedia o surrogada confusora 15

Variable independiente La característica que está siendo observada y/o medida va a influir en un evento o resultado (variable dependiente) La variable independiente no es influenciada por el evento o el resultado, pero puede causarlo o contribuir a su variación. Ejemplo: grado de respuesta alcanzado tras un tratamiento (variable independiente) va a influir en la supervivencia del paciente (variable dependiente) La supervivencia del paciente va a depender de la respuesta que alcance con el tratamiento 16

Variable dependiente Una variable cuyo valor depende del efecto de las otras variables (variables independientes) También conocidas como “variables resultado” o “variables respuesta” Un evento o un resultado cuya variación buscamos explicar por la influencia de variables independientes Ejemplo: Tiempo libre de enfermedad 17

Variable intermedia o surrogada Una variable que ocurre en el camino causal de una variable independiente a una variable dependiente También llamadas “interventora”, “mediadora”, “surrogada” Produce variación en la variable dependiente, y es causada por la variable independiente Ejemplo: respuesta citogenética conseguida con ITK en LMC para mejorar la SLP 18

Variable confusora Un factor (que es un determinante del resultado), que distorsiona el efecto aparente de una variable de estudio sobre el resultado Motivo: el factor puede estar desigualmente distribuido entre los expuestos y no expuestos y por lo tanto influenciar la magnitud aparente y aún, la dirección del efecto Ejemplo: que haya más pacientes cardiópatas en un grupo que en otro, lo que puede limitar la dosis de tratamiento 19

Estadística aplicada a la investigación clínica 20

¿Cómo medimos la respuesta a un tratamiento en un ensayo clínico en Hematología? Respuesta “inmediata” al tratamiento Remisión completa, Remisión parcial…. Precisan ensayos de corta duración Respuesta a “largo plazo”: Miden la duración del efecto del tratamiento SLE, SLP, TTP, SG Precisan ensayos de mayor duración Otras: Toxicidad, Calidad de vida 21

Tipos de variables Cualitativas: hacen referencia a la escala nominal % de pacientes con respuesta total o parcial Tasa estimada de SLE a 5 años, SG a 3 años Cuantitativas: hacen referencia a la escala de intervalo con una unidad que permite comparar cantidades Tiempo mediano de supervivencia Cambio en el volumen o diámetro tumoral Time-to-event: “Análisis de supervivencia” 22

Análisis de supervivencia Aunque se le siga denominando “análisis de supervivencia”, no siempre tiene que ser la muerte el acontecimiento de desenlace Variable: “Tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso” (time-to-event) Es preciso definir el evento a medir: inicio de tratamiento, progresión de la enfermedad, muerte,... 23

Análisis de supervivencia El desenlace de interés no es una cantidad numérica (número de pacientes, %) ni una cualidad dicotómica (evento vs no evento) sino la combinación de ambas cosas La cualidad corresponde a si se ha producido o no el suceso y es una variable dicotómica SÍ vs NO (muerte, recidiva, etc.) La variable numérica indica cuánto tiempo ha pasado en producirse ese desenlace 24

Análisis de supervivencia Eventos de interés Muerte Progresión de la enfermedad Fracaso del tratamiento … Variable: Tiempo hasta el evento Tiempo de supervivencia global Tiempo hasta progresión de la enfermedad Tiempo hasta el fracaso del tratamiento 25

¿Cómo realizamos el análisis de supervivencia? Se requiere de métodos de análisis específicos por varias razones fundamentales: Los pacientes no inician el tratamiento o entran en el estudio al mismo tiempo. Se analizan los datos antes de que todos los pacientes hayan sufrido el evento, ya que si no habría que esperar muchos años para realizar dichos estudios Los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal (no podemos aplicar una t de Student) 26

¿Cómo realizamos el análisis de supervivencia? La existencia de información truncada o individuos censurados (censored) - Pacientes que llegan al final del estudio sin sufrir el evento - Pacientes que voluntariamente abandonan el estudio, pérdidas de seguimiento o retirados del estudio por los investigadores 27

Eventos y elementos censurados suceso suceso suceso abandono inicio final 28

Eventos y elementos censurados Datos exactos: Situación ideal Pacientes que presentan el evento antes de terminar el estudio Datos “censurados”: Situación real Pacientes que abandonan el estudio, se les pierde o que no han presentado el evento al final del estudio En estos casos, el tiempo hasta el evento es, al menos, desde la aleatorización hasta que se les pierde, abandonan o hasta que se acaba el estudio 29

¿Qué métodos estadísticos existen? Los métodos estadísticos más utilizados son los no paramétricos: Kaplan-Meier: Estimar e interpretar la curva de supervivencia Log-Rank: Comparar curvas de supervivencia Modelo de Cox: Cuantificar el efecto de un tratamiento controlando el efecto de otras variables pronósticas 30

Supervivencia y riesgo Los datos de supervivencia se pueden analizar con dos tipos de probabilidades diferentes: A. Función de supervivencia S(t) (“probabilidad de supervivencia”) Probabilidad de que un individuo sobreviva desde la fecha de entrada en el estudio hasta un momento determinado en el tiempo t Se centra en la “no ocurrencia del evento” B. Función de riesgo (Hazard Rate) h(t) Probabilidad de que a un individuo que está siendo observado en el tiempo t le suceda el evento de interés en ese preciso momento Se centra en la “ocurrencia del evento” 31

Estimación de la función de supervivencia: MÉTODO DE KAPLAN-MEYER Aprovecha la información “censurada” Calcula la supervivencia cada vez que un paciente presenta el evento Se basa en el concepto de probabilidad condicional Ejemplo: la probabilidad de vivir una semana vendrá dada por: p1 x p2 x p3……x p7 p1= tasa de supervivencia el primer día p7: tasa de supervivencia el séptimo día. Se calcula como el cociente entre el número de pacientes vivos el día 7 (o que no experimentaron el suceso) de entre los que estaban vivos el día anterior (día 6). 32

Estimación de la función de supervivencia: MÉTODO DE KAPLAN-MEYER Nos informa sobre la probabilidad de no sufrir el evento en un tiempo determinado. No nos informa sobre el % de pacientes que quedan sin evento en un tiempo determinado sobre el total inicial. - Nº de pacientes en riesgo: Cantidad de casos que están informando sobre la supervivencia en cada momento del tiempo de seguimiento. Van haciéndose menores porque excluyen tanto a los casos que han abandonado el estudio como a los que ya han sufrido el evento. 33

¿Cómo comparamos las curvas de supervivencia? La t de Student no es apropiada ya que los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal Log-Rank Test Ho= La Supervivencia de los grupos que se comparan es la misma H1= Al menos uno de los grupos tiene una Supervivencia diferente Estadístico utilizado: Chi cuadrado con k-1 grados de libertad, siendo k el número de grupos (nº de curvas que se comparan) 34

Log-rank test Tiene en cuenta la evolución completa de la curva de supervivencia de ambos grupos, es decir, es capaz de detectar diferencias “persistentes” a lo largo del tiempo en la supervivencia Muy útil cuando el evento es poco frecuente o si las curvas son aproximadamente paralelas (no se cruzan) Cada vez que sucede un evento se calcula el número observado de eventos en cada grupo y el número esperado en cada grupo si no existieran diferencias entre ellos (es decir si la Ho fuera cierta) 35

Log-rank test NOS DICE QUE SON DIFERENTES, PERO NO CUÁNTO Si las curvas de supervivencia se cruzan (al principio hay mejor supervivencia en un grupo y luego en el otro), el log-rank test tiene problemas para detectar diferencias En estos casos, es más útil el Test de Wilcoxon generalizado, también llamado Test de Breslow (Gehan). Otorga una mayor ponderación a los tiempos iniciales, que tienen más observaciones Nos da el valor de la p Permite detectar diferencias de una población respecto a la otra. Pero no nos proporciona un parámetro que nos cuantifique las diferencias entre ambas poblaciones, lo que dificulta la evaluación de la relevancia clínica. NOS DICE QUE SON DIFERENTES, PERO NO CUÁNTO 36

Análisis multivariante Regresión múltiple y= a + bx1 + cx2… Regresión logística Odds Ratio Regresión de COX (proportional hazards model) Hazard Ratio La variable dependiente es cuantitativa La variable dependiente es dicotómica La variable dependiente es del tipo “tiempo hasta un evento” Es un modelo matemático que permite hacer más comparables a los grupos expuestos o no expuestos a un determinado factor evitando que la comparación de interés quede distorsionada por otros factores pronósticos. 37

Regresión de Cox A diferencia de la regresión logística, además de considerar si se produce o no un desenlace o un evento, tiene en cuenta el tiempo que ha tardado en producirse El parámetro de asociación que se obtenía en la regresión logística es la OR (Odds ratio). En cambio el que se obtiene con la regresión de Cox es el HR (hazard ratio) HR: razón entre las funciones de riesgo de los grupos en comparación 38

Función de riesgo (Hazard Rate) Tasa condicional de fallo/Fuerza de mortalidad Es una tasa más que una probabilidad Es la probabilidad condicional de presentar el evento en el siguiente instante de tiempo, con la condición de que no se haya presentado antes del inicio de ese instante Se calcula dividiendo los sucesos ocurridos en ese instante entre el total de sujetos a riesgo 39

Hazard Ratio Hazard: Es el riesgo o probabilidad de sufrir un evento en un intervalo de tiempo extremadamente pequeño Probabilidad (P) Δt (Intervalo de tiempo) P/Δt=Tasa (hazard) 1/5 (Grupo A) 2 años 0,2 (a 2 años) 2/6 (Grupo B) 0,33 (a 2 años) El Hazard Ratio (HR) no es más que una razón de hazards (razón entre dos funciones de riesgo). En nuestro caso HR=0,33/0,2 ~ 1,67. La velocidad con la que ocurre el fenómeno es 1,67 veces superior en el grupo B que en el grupo A. Pero esto es lo que ocurre cuando se les compara a los 2 años 40

Ventajas de la regresión de Cox Permite estimar la influencia de más de un factor (no sólo el tratamiento) sobre la variable resultado Eso permite cuantificar la diferencia debida al tratamiento ajustando los posibles factores de confusión que pueden haber influido (edad, sexo, estadio tumoral, etc… ) 41

Interpretación del Hazard Ratio Habitualmente los estudios comparativos se diseñan para demostrar la superioridad de un tratamiento frente a otro Sin embargo, cada vez es más frecuente la aparición de ensayos en los que se pretende demostrar la no inferioridad de una pauta con respecto a otra Esta decisión tiene implicaciones no sólo en el tamaño de la muestra sino también en el análisis estadístico La interpretación del HR será distinta según si el ensayo ha sido diseñado para demostrar superioridad o no inferioridad 42

Ensayos de superioridad Hipótesis nula: las dos curvas son iguales, es decir, se superponen. Por tanto el HR sería igual a 1. (HR=1) Este es el valor que debemos contrastar con nuestro IC Ejemplo: HR= 0,75 (IC95% 0,62-0,91) Como el IC no incluye el valor 1, la diferencia entre las dos curvas es significativa (p<0,05), demostrándose la hipótesis de superioridad del estudio 43

Ensayos de no inferioridad El contraste de hipótesis para el HR no se hace frente al valor de la hipótesis nula (HR=1), sino que se realiza frente a un valor predeterminado a priori en el protocolo, denominado Límite de no inferioridad (LNI) La determinación del LNI no es fácil, puede ser subjetivo, requiere consenso clínico LNI: Máxima diferencia entre los tratamientos a comparar que vamos a considerar como clínicamente irrelevante 44

Aplicación de las variables estadísticas en la evaluación de medicamentos 45

Legislación vigente 46

Demostrar eficacia no es siempre demostrar superioridad Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad Igual eficacia y mejor en otros aspectos Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar Ensayos Superioridad Equivalencia/ No-inferioridad ¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar? Mayor seguridad Mayor comodidad, menor duración, facilitar adherencia, reducir coste Tratamientos alternativos o segundas líneas Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar 47

¿Cómo se debe hacer una correcta selección de las variables? Cualidad: ¿Qué se mide? Cantidad: ¿Cúal es la magnitud? Riesgo basal: ¿En que pacientes? Variables subrogadas Subclínicas intermedias orientadas a la enfermedad Variables clínicas finales orientadas al paciente 48

Variables clínicas finales, u orientadas al paciente Cualidad ¿Qué se mide? Medicamentos Variables intermedias, subclínicas, subrogadas, u orientadas a la enfermedad Variables clínicas finales, u orientadas al paciente Antihipertensivos Reducción de tensión arterial Disminución de la incidencia de infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular, etc. Hipocolesterolemiantes Reducción de colesterol-LDL, reducción de placa de ateroma Antidiabéticos Reducción de hemoglobina glicosilada Reducción de complicaciones vasculares de la diabetes Tocolíticos en el parto pretérmino Retraso del parto Disminución de la morbimortalidad perinatal y neonatal Antineoplásicos Aumento de la respuesta Aumento de la supervivencia Antibióticos Mayor espectro antibacteriano Aumento del índice de curación Protectores gástricos en tratamientos con AINE Disminución de ulceraciones subclínicas, detectadas por endoscopia Disminución de la incidencia de úlcera gastroduodenal y hemorragia digestiva 49

Cantidad Magnitud de las diferencias Diferencias clínicamente relevantes Valorar: la magnitud del efecto: ¿hay evidencias de superioridad y tienen relevancia clínica? subgrupos de pacientes valorar si hay evidencias de equivalencia terapéutica. 50

¿Cómo se mide la relevancia clínica de la magnitud del efecto de un tratamiento? La opinión del clínico El contexto del estudio tipo de variable (intermedia, final) riesgo basal del proceso patológico concreto. En los estudios de superioridad orienta la estimación de la diferencia de eficacia para el que se ha calculado el tamaño muestral del ensayo. En los estudios de no inferioridad y de equivalencia, orienta el llamado valor “delta” Debe tenerse en cuenta la variabilidad propia de los resultados de la aplicación de la terapéutica en un medio asistencial determinado 51

El problema de la superioridad Tratamiento estándar superior Tratamiento nuevo superior -% +% Superior Equivalencia Inferior No-Inferior 0% 52

Significación clínica NO es lo mismo que relevancia clínica RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica? - -Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran importantes clínicamente -Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas 53

Cantidad ¿Cuál es la magnitud? INTERVALOS DE CONFIANZA No sólo permiten conocer la significación estadística (p) Permiten valorar la importancia práctica o clínica Valor menos críptico que la p y más completo Base para calcular la probabilidad de que un resultado alcance una determinada magnitud (Nivel de confianza) 54

Si demuestra eficacia, ¿se puede recomendar en la práctica clínica? Grados de evidencia Si demuestra eficacia, ¿se puede recomendar en la práctica clínica? Grado de evidencia Ensayo individual "Cuerpo" de evidencia Variabilidad en “catalogar” evidencia +40 escalas para evaluar grados de evidencia Diferencias inter- e intra-escalas (AHRQ) elementos clave: Criterios de calidad, cantidad y consistencia -> sólo 7 55

Diferencia de la magnitud Aplicabilidad Grado de evidencia Calidad Cantidad Consistencia Variable Diferencia de la magnitud Gradación de la fortaleza de la recomendación relevancia Sistema de clasificación: Uniforme, sencillo, directo. Ejemplos: SORT, GRADE, SIGN 56

Fortaleza de la recomendación 57

Fortaleza de la recomendación 58

Validez de las variables surrogadas en Hematología 59

… a diferencia de la oncología, las variables surrogadas tienen gran importancia y validez en hematología … 60

Variables surrogadas Usadas cuando la evaluación directa del beneficio clínico en un sujeto no es posible Ej. ver si un paciente progresa comparándolo con otro Son variables comúnmente aceptadas si se demuestra que son predictores fiables de un beneficio clínico Ej. alcanzar Respuesta Citogenética Completa en LMC a los 12 meses de tratamiento disminuye las tasas de progresión a fases avanzadas de la enfermedad 61

Variables surrogadas Hay dos aspectos a tener en cuenta cuando se trabaja con variables surrogadas: Puede que no sea un buen predictor del evento final (ej. supervivencia) Puede que no den una medida del beneficio clínico, al no tener en cuenta posibles efectos adversos 62

Variables surrogadas La fortaleza de la evidencia depende de: La relación biológica entre la variable clínica y la surrogada La demostración de la variable surrogada como factor pronóstico en los pacientes Evidencia científica en ensayos clínicos de que los efectos del tratamiento en la variable surrogada se correlacionarán con resultados clínicos finales 63

Validación de las variables surrogadas Los objetivos surrogados tienen la intención de reemplazar a los objetivos de respuesta clínica en cualquier tratamiento Son independientes de la terapia Necesitan ser validados para cada terapia Se necesitan ensayos clínicos confirmatorios de forma conjunta tanto para objetivos de respuesta clínica como para los surrogados En los ensayos clínicos de validación, se debe evaluar también la eficacia del fármaco en estudio Las conclusiones no pueden ser extrapoladas a otros fármacos porque pueden tener diferente mecanismo de acción 64

Validación de las variables surrogadas La validación de objetivos surrogados se deben basar en las vías patogénicas de la enfermedad, no en el efecto del tratamiento. Ej. La LMC se caracteriza por la t(9;22) que da lugar al cromosoma Philadelphia y a la presencia del gen de fusión BCR/ABL. Objetivos surrogados para la LMC podrían ser tanto la Respuesta Citogenética como la Respuesta Molecular. La supervivencia libre de progresión (SLP) se emplea frecuentemente como marcador surrogado para supervencia en pacientes con cáncer. La validación se debe hacer siempre basado en la biología de la enfermedad y del tumor y no en los principios individuales de cada fármaco. 65

Tiene efecto sobre una variable surrogada FÁRMACO validamos VARIABLE SURROGADA OBJETIVO FINAL ENFERMEDAD modifica Tiene efecto sobre una variable surrogada La variable surrogada tiene impacto en el objetivo final 66

En Hematología no solo vale definir una variable surrogada Calidad de la respuesta Mejores técnicas diagnósticas Detección de Enfermedad Mínima Residual Ejemplos: LMC: qPCR BCR/ABL IS MM: Hemos pasado de la IF a la EMR por CMF Precocidad en alcanzar la respuesta No solo vale con alcanzar la respuesta completa Importa cuándo se alcanza LMC: RMC a los 12 meses Hodgkin: PET negativo tras 2 ciclos de QMT 67

Variables surrogadas en Hematología Medicamentos Variables intermedias, subclínicas, subrogadas, u orientadas a la enfermedad Variables clínicas finales, u orientadas al paciente Nilotinib en LMC Respuesta Molecular Mayor Disminución de la tasa de progresión a fases avanzadas de la enfermedad Ruxolitinib en MF Reducción del tamaño del bazo Modifica el riesgo y mejora la supervivencia Deferasirox en SMD Disminución de los niveles de ferritina sérica Disminución de la mortalidad asociada a sobrecarga férrica por transfusión crónica Lenalidomida en MM Aumento de la respuesta en paciente con EMR+ Aumento de la supervivencia Rituximab en LNH Aumento de la respuesta tras inducción Bortezomib en LNH Aumento de la tasa de respuestas 68

Respuesta citogenética y molecular en LCM La respuesta citogenética es una variable surrogada de evolución clínica en pacientes tratados con Imatinib Lavallade H et al. JCO 2008 69

Respuesta citogenética y molecular en LCM La pérdida de RCyC es menor en aquellos que alcanzan RMM a los 18 meses Hughes TP et al. Blood 2010 70

Respuesta citogenética y molecular en LCM La respuesta molecular a los 3 meses predice la evolución de los pacientes en cuanto a progresión de la enfermedad Hanfstein et al. Blood 2010 71

¿Cómo afectan estas variables surrogadas cuando aparecen nuevos fármacos? 72

El nuevo fármaco debe demostrar impacto en la variable surrogada 73

El nuevo fármaco debe demostrar impacto en la variable surrogada 74

El nuevo fármaco debe demostrar impacto en la variable surrogada 75

¿Debemos buscar siempre impacto en la Supervivencia Global en la Investigación Clínica en Hematología? 76

… en Hematología no debemos buscar siempre impacto en Supervivencia Global Controversia 77

En SG influye tanto la SLP como la Supervivencia tras la progresión Diagnóstico de la enfermedad Inicio de la enfermedad Tratamiento Resultado OS = PFS + SPP Método: Generación de resultados de ensayos clínicos paralelos con mejora en la PFS (mediana de 9 en experimental y 6 en control y no efecto en la SPP Reclutamiento de 30 por mes con 9 meses de seguimiento. Calculo de tamaño para 0,80 de poder es de 280 pacientes SPP = Supervivencia Postprogresión 78

En SG influye tanto la SLP como la Supervivencia tras la progresión Inicio de la enfermedad Diagnóstico de la enfermedad Tratamiento Resultado Para detectar diferencias en OS N=2440 pacientes 90 meses de seguimiento OS = PFS + SPP (24 meses) Progresión Inicio de la enfermedad Diagnóstico de la enfermedad Tratamiento Para detectar diferencias en OS N=350 pacientes 18 meses de seguimiento Resultado OS = PFS + SPP (2 meses) 79

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Ejemplos de cómo se puede llegar a conseguir demostrar todo lo que queremos 81

Ejemplos de cómo se puede llegar a conseguir demostrar todo lo que queremos 82

Ejemplos de cómo se puede llegar a conseguir demostrar todo lo que queremos 83

Cómo podemos demostrar diferencias en SG con cambios en el poder de detectar un beneficio de la SLP 84

Cómo podemos demostrar diferencias en SG tan solo aumentando el tamaño de la muestra 85

Limitaciones No efecto en SPP. No continuidad del protocolo tras la progresión. Efecto en SPP Sesgos en la evaluación de la progresión con investigadores no enmascarados: Crossing over (tratamiento mas efectivo es cruzado a control y control a tratamiento Tratamiento menos efectivo el investigador lo mantiene igualando al control 86

¿Es razonable esperar que un impacto en SLP lo tenga en SG? DEPENDE En enfermedades con mediana grande de SPP la variabilidad de SPP diluye la comparación en SG. Es previsible que este efecto aumente en el futuro dado el “armamentarium “ terapéutico y por lo tanto no considerar SG como variable de eficacia primaria. 87

Conclusiones Es preciso saber qué queremos estudiar y qué pretendemos demostrar para escoger adecuadamente las variables del estudio Aunque no sepamos hacerlo nosotros, sabremos qué pedirle al bioestadístico La variables surrogadas son de gran utilidad en hematología: No tenemos que esperar a la variable final o resultado porque puede tardar mucho tiempo en acontecer el evento Permite estudios de investigación más cortos en el tiempo Analizar de forma crítica los resultados de trabajos publicados 88

… esto no va a ser una charla más de estadística en la que no me voy a enterar de nada… … la importancia de conocer las variables estadísticas para la investigación clínica en hematología. 89

Preguntas… 90