CARDIOPATIA ISQUÉMICA Hospital Puerta de Hierro- UPDATE CARDIOLOGIA 2009 CARDIOPATIA ISQUÉMICA (SCASEST) Lorenzo Silva Melchor Hospital Puerta de Hierro- Majadahonda Madrid Fuengirola 23-24 Enero 2008

ACCF/ACG/AHA Documento de expertos en la reducción de riesgo gastrointestinal tras el uso de terapia antiplaquetaria y AINES Necesidad de antiplaquetarios Si Valorar riesgo gastrointestinal Test para H.Pylori y tratamiento si infección Si Historia de complicaciones de ulceras o enfermedad ulcerosa (no sangrante) Sangrado gastrointestinal Doble terapia antiplaquetaria Terapia anticoagulante concomitante Mas de un factor de riesgo Edad mas de 60 años Uso de esteroides Dispepsia o reflujo Si No IBP IBP= Inhibidor bomba de protones IBP Circulation 2008;118:1854-1909

Ergometría antes de ICP reglada Factores asociados a ergometría Historia de dolor torácico Raza negra Factores asociados a no ergometría Sexo femenino Edad>85 años Historia de ICC Cateterismo previo Médicos con más de 150 cateterismos anuales 10629 13258 23887 JAMA 2008;300:1765-1773

COURAGE: Subestudio Nuclear n:314/2287 SPECT Seriado reposo/stress Medida cuantitativa de extensión del defecto (MC) % isquemia=(MC en Stress – MC en reposo) <5% Minima (no isquemica) 5-9.9% Leve >10 Moderada –severa -Basal -6-18 meses (370± 50 dias ) PCI + TMO = 159 TMO = 155 Circulation 2008;117:1283-1291

COURAGE Subestudio Nuclear Circulation 2008;117:1283-1291

COURAGE-Calidad de Vida SAQ RAND-36 17-1 en 6 meses * = p< 0.01 NEJM 2008;359:677-87

Metanalisis de PCI vs Tratamiento médico en Angina estable 17 estudios 7513 pts 3675 -PCI 3838 -TM Seguimiento 12-122 meses Media 51 meses JACC 2008;52:894-904

Metanálisis de PCI vs Tratamiento médico en angina estable JACC 2008;52:894-904

Estudio FAME NEJM 2009;360:213-224 “PCI guiada por FFR reduce significativamente los eventos clínicos” Pacientes multivaso Estenosis > 50% en al menos 2 de 3 coronarias mayores FFR <0.80 DES FFR > 0.80 no STENT 63% de lesiones FFR de < 0.80 Reducción de costes 700$ Tiempo de procedimiento equivalente

Reactive su memoria . “Se quedan en el tintero” Sigue preocupando la luminografía Revascularizar lesiones “funcionales” Recuerde que al reflejo oculo estenótico no se traduce en supervivencia No se olvide de emplear IBP Estudio BEAUTIFUL Lancet 2008;372:807-16 FDA Ranolazina 6 nov 2008. Theheart .org Estudio IBIS-2 Darapladib (Lp-PLA2) Circ 2008;118:1172-1182

Principales Hitos del SCA

ESTUDIO VASP Control n=84 Randomización n:162 VASP guiado DC n=78 PCI no emergente: SCA y angina estable (n=406) Dosis de carga AAS 250 mgr Clopidogrel 600 mgr VASP ≥ 50% Randomización n:162 Control n=84 VASP guiado DC n=78 MACE a 30 dias TIMI mayor y menor a 30 días Hasta 3 dosis adicionales de 600 mgr de Clopidogrel cada 24 horas hasta VASP<50% antes de >PC I JACC 2008;51:1404-11

Estudio VASP 11 (14%) JACC 2008;51:1404-11

Cambio de politica de dispensación Clopidogrel Estudio retrospectivo desde 1 abril de 2000 a marzo 2005 Pacientes de > 65 años Con IAM que reciben PCI con stent Ontario – Canadá Objetivo compuesto de muerte, IAM recurrente, PCI y CABG en 1 año NEJM 2008;359:1802-10

Cambio de política de dispensación de Clopidogrel 88% 35% 0 dias 9 dias 15% 11% NEJM 2008;359:1802-10

Variantes genéticas ligadas a la acción del Clopidogrel Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. Investigadores FAST-MI 2208 pts 10.1056/NEJM oa0808227. Publicado “on line” 22 diciembre 2008 (NEJM 2009;360:363-375) Citocromo P450 polimorfismos y respuesta al clopidogrel. 1477 pts del TRITON TIMI 38. 162 pacientes sanos. 10.105/nejm oa0809171 publicado “on line” el 22 de dicimbre 2008 (NEJM 2009;360:354-362) Citocromo P4502C19 polimorphism in young patients trated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study 10.1016/50140-6736. Publicado “on line” 23 diciembre 2008 Lancet CYP2C19*2

Objetivo Primario 12.1% vs. 8.0%; HR for Carriers: 1.53; 95% CI: 1.07-2.19; p=0.01 Primary Efficacy Outcome (%) Days since randomization Mega et al. NEJM 2008 Dec 22. [Epub ahead of print]

Objetivo secundario 2.6% vs. 0.8%; HR for Carriers: 3.09; 95% CI: 1.19-8.00; p=0.02 Definite or Probable Stent Thrombosis(%) Days since randomization Mega et al. NEJM 2008 Dec 22. [Epub ahead of print]

VA SCA. 3137 pacientes. 127 hospitales Admitidos desde 10/03 -3/05 Dados de alta con clopidogrel Libres de eventos antes de suspender el clopidogrel Tasas de incidencias de eventos adversos por cada 90 días de intervalo después de suspender el clopidogrel (Muerte e IAM) Tratamiento médico 1568 PCI 569 JAMA 2008;829:5342-539

Retirada de Clopidogrel Tratamiento médico Tratamiento PCI JAMA 2008;299:532-539

Reactive su memoria . “Se quedan en el tintero” ¿Se esta quedando obsoleto el clopidogrel? Se intuye la posibilidad de farmacogenómica “No le haga caso al inspector” Sigue en interrogante el tratamiento guiado por pruebas de resistencia plaquetaria Estudio OCLA JACC 2008;51:256-60 Estudio OPTIMUS-2 EHJ 2008;29:2202-2211 Estudio ARMIDA-PRO JACC 2008;52:1128-33 Estudio PREPAIR JACC 2008;51:1066-72

Evolución en el SCA

Estudio ISAR-REACT 3 HNF PCI 30 días 4570 con angina estable e inestable con biomarcadores negativos Clopidogrel 600 mgr al menos 2 horas previas a PCI AAS 325 mgr oral o intravenosa HNF Bibalirudina Bolus de140/Kg Infusión de placebo 2281 Bolus de 0.75 mgr/Kg Infusión de 1.75 mgr/K/h Bolus de 0.75 mgr/Kg Infusión de 1.75 mgr/K/h 2298 PCI 30 días Muerte, IAM, Revascularización urgente, sangrado mayor Muerte, IAM, Revascularización urgente NEJM 2008;359:668-96

Estudio ISAR-REACT 3 8.7% 8.3% 5.9% 5.0% NEJM 2008;359:688-96

Nuevos Anticoagulantes ORAL PARENTERAL TF/VIIa TFPI (tifacogin) TTP889 X IX APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) IXa VIIIa Rivaroxaban Apixaban LY517717 YM150 DU-176b PRT-054021 Va AT Xa Fondaparinux Idraparinux There are many targets for novel anticoagulants in the coagulation pathway: Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) bound to Factor Xa inactivates the tissue factor (TF)–Factor VIIa complex, preventing initiation of coagulation Activated protein C (APC) degrades Factors Va and VIIIa, and thrombomodulin (soluble; sTM) converts thrombin (Factor IIa) from a procoagulant to a potent activator of protein C Fondaparinux and idraparinux indirectly inhibit Factor Xa, requiring antithrombin (AT) as a cofactor Direct (AT-independent) inhibitors of Factor Xa include rivaroxaban (BAY 59­7939), LY517717, YM150 and DU-176b (all orally available), and DX-9065a (intravenous) Oral, direct thrombin inhibitors include ximelagatran (now withdrawn) and dabigatran Weitz JI & Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853 II DX-9065a Otamixaban Ximelagatran Dabigatran IIa Fibrinogen Fibrin

Estudio APPRAISE-1 Study Design ESC Septiembre 2008 Recent (7 days) Acute Coronary Syndrome plus at least one additional risk factor Phase A = 547 Phase A 1:1:1 Randomized, double-blind. Study drug for 6 months. Aspirin 165 mg/d. Clopidogrel per MD discretion (stratified randomization) Placebo n=184 Apixaban 2.5 mg BID n=179 Apixaban 10 mg QD n=184 Discontinued early due to excess bleeding in patients receiving apixaban and dual antiplatelet therapy Interim analysis (DSMB review) Phase B = 1168 Phase B 3:1:1:2:2 Higher rates of total and ISTH major bleeding among the apixaban 10 mg bid and 20 mg qd arms. 50% higher any bleeding and 3 x major bleeding Placebo n=427 Apixaban 2.5 mg BID n=138 Apixaban 10 mg QD n=134 Apixaban 10 mg BID n=248 Apixaban 10 mg BID n=248 Apixaban 20 mg QD n=221 Apixaban 20 mg QD n=221 Total = 1715 Primary safety outcome: ISTH major or clinically relevant non-major bleeding (ISTH) Secondary efficacy outcome: cardiovascular death, MI, severe recurrent ischemia or ischemic stroke ESC Septiembre 2008

Bleeding ISTH and TIMI Scales Estudio APPRAISE-1 Bleeding ISTH and TIMI Scales Hazard ratio (95% CI)* 2.45 (1.31-4.61) 1.78 (0.91-3.38) ESC Septiembre 2008

Estudio APPRAISE-1 Ischemic Outcomes ESC Septiembre 2008 Hazard ratio (95% CI) 0.61 (0.35-1.04) 0.73 (0.44-1.19) ESC Septiembre 2008

DISEÑO del ESTUDIO TIMI 46 N = 3,491 Recent ACS Patients ATLAS DISEÑO del ESTUDIO TIMI 46 Recent ACS Patients Stabilized 1-7 Days Post-Index Event Aspirin 75-100 mg MD Decision to Treat with Clopidogrel NO YES N = 3,491 STRATUM 1 ASA Alone N=761 STRATUM 2 ASA + Clop. N=2,730 PLACEBO N=253 5 mg (77) 10 mg (98) 20 mg (78) RIVA QD N=254 5 mg (77) 10 mg (99) 20 mg (78) RIVA BID N=254 2.5 mg (77) 5 mg (97) 10 mg (80) PLACEBO N=907 5 mg (74) 10 mg (428) 15 mg (178) 20 mg (227) RIVA QD N=912 5 mg (78) 10 mg (430) 15 mg (178) 20 mg (226) RIVA BID N=911 2.5 mg (76) 5 mg (430) 7.5 mg (178) 10 mg (227) Treat for 6 Months Gibson CM, AHA 2008 30

ATLAS TIMI - 46 Objetivo secundario eficacia Muerte IAM ACVA Objetivo primario eficacia Muerte IAM ACVA Isquemia severa recurrente que requiere revascularización Objetivo secundario eficacia Muerte IAM ACVA Gibson CM. AHA 2008

ATLAS TIMI PRIMARY EFFICACY ENDPOINT: Death / MI / Stroke / Severe Ischemia Req. Revascularization 46 8 All Placebo (n = 1160) 7.0% 6 5.6% Death / MI / Stroke / Severe Ischemia Req. Revasc. (%) 4 HR 0.79 (0.60-1.05) p = 0.10 All Rivaroxaban (n = 2331) 2 30 60 90 120 150 180 Days After Randomization Cumulative Kaplan-Meier estimates of HR and the rates of key study end points during the 180 day period; Death=All Cause Death ; HR=Hazard Ratio; MI=Myocardial Infarction; Gibson CM, AHA 2008 32

SECONDARY EFFICACY ENDPOINT: Incidence of Death / MI / Stroke ATLAS TIMI SECONDARY EFFICACY ENDPOINT: Incidence of Death / MI / Stroke 46 6 All Placebo (n = 1160) 5.5% P = 0.028 4 3.9% Death / MI / Stroke (%) HR 0.69 (0.50-0.96) P=0.028 2 All Rivaroxaban (n = 2331) ARR = 1.6% NNT = 63 30 60 90 120 150 180 Days After Randomization Kaplan-Meier estimates for cumulative events ,HR(CI), for rates of key study end points during the 180 day period; Death=All Cause Death; HR=Hazard Ratio; CI=Confidence Interval; MI=Myocardial Infarction; NNT=Number Needed to Treat per 6 months to prevent 1 event; ARR=Absolute Risk Reduction Gibson CM, AHA 2008 33

ATLAS 1 Outcomes in Doses to be Taken Forward in Phase 3 Trial TIMI 46 Stratum 1: ASA Alone Stratum 2: ASA + Clop. 15% 5% Placebo Placebo Riva 2.5 & 5.0 mg BID Riva 2.5 & 5.0 mg BID 12% 11.9% 4% 3.8% Death, MI, Stroke HR=0.54 (0.27-1.08) Death, MI, Stroke HR=0.55 (0.27-1.11) 9% 3% P=0.08 P=0.09 6.6% 2.0% 6% 2% All Stratum 1 Placebo n = 253, Stratum 1 Riva 2.5 & 5.0 BID n = 174 All Stratum 2, placebo n = 907 Stratum 2 Riva 2.5 & 5.0 mg BID n=506 1.2% TIMI Major Bleed 3% 1% TIMI Major Bleed 1.2% p=0.03 p=0.17 0.2% 0% 0.0% 0% 90 180 90 180 * Gibson CM, AHA 2008

ESTUDIO TRIRON TIMI – 38 Pacientes tratados con PCI y al menos 1 STENT Randomización 13608 Implantación de STENTS 12844(94%) BMS 6461(47%) DES 5743(42%) Ambos 640(5%) Solo PES 2766(20%) Solo SES 2454(18%) Otros / mixto 523(4%) Lancet 2008;371:1353-63

Definitiva/Probable Trombosis del STENT-TS (N=12844) STENT ANALYSIS 2.35% 2.5 HR 0.48 [0.36-0.64] P<0.0001 2 CLOPIDOGREL 52% % de Sujetos 1.5 1.13% 1 PRASUGREL 0.5 1 year: 1.06 vs 2.15% HR 0.48 [0.36-0.65], P<0.0001 50 100 150 200 250 300 350 400 450 DAYS 36

Definitiva/Probable TS.Solo DES (N=5743) STENT ANALYSIS 2.31% HR 0.36 [0.22-0.58] P<0.0001 CLOPIDOGREL 64% % de Sujetos 0.84% PRASUGREL 1 year: 0.74% vs 2.05% HR 0.35 [0.21-0.58], P<0.0001 DAYS 37

Definitiva/Probable TS.Solo BMS (N=6461) STENT ANALYSIS HR 0.52 [0.35-0.77] P=0.0009 2.41% CLOPIDOGREL 48% % de Sujetos 1.27% PRASUGREL 1 year: 1.22 vs 2.27% HR 0.53 [0.36-0.79], P=0.0014 DAYS 38

Mortalidad tras TS HR 13.1 (9.8 – 17.5) P<0.0001 % de Sujetos STENT ANALYSIS HR 13.1 (9.8 – 17.5) P<0.0001 % de Sujetos N=210 N=12634 39

FDA – Bivalirudina FDA no aprueba bivalirudina como indicación ACUITY Criterio de no inferioridad (mayor del 25%) No cumple guías CONSORT (solo 2 de los 10) “Consolidated Standar of Reposting Trials Robert Harrington (Duke Clinical Research Institute, Durlam, NC) “Bivalirudina puede ser una elección razonable, como anticoagulante en pacientes con SCASEST, que van al laboratorio de hemodinámica muy rápidamente (menos de 6 horas) y a los que se prescribe AAS y Clopidogrel” Mayo 2008

Reactive su memoria “Se quedan en el tintero” ¿Estamos en el camino de un “tercer fármaco”? Esperamos antiagregantes mas potentes Se abre la vía antiinflamatoria Estudio ACUITY a 1 año JACC 2008;52:807-14 Estudio 3T/2R ESC Sept 2008 Estudio ARISE. Succinilbucol Lancet 2008;371:1761-68 Estudio VIA 2291 Inhibidor 5lipoxigenasa AHA Nov 2008

Impacto del Sangrado ISAC-REACT 1- 2 – SWEET – SMART-2 – n=5384 EVENTOS A 30 DÍAS: Muerte (0,8%) IAM (5,8%) Revascularización urgente (1%) Sangrado mayor/menor (4%) Mortalidad a 1 año: 3.6% (197 muertos) 501 pacientes tienes IAM, revascularización urgente o TIMI mayor/menor en los 30 primeros días 58/501 (11.6%) de pacientes CON EVENTOS 30 DIAS mueren vs 139/4883(2.8%) SIN EVENTOS A LOS 30 DÍAS (OR[95% CI]=4-46 [3.23-6-16] P<0.001) 58 de 197 muertos (29.4%) en un año ocurre en pacientes con uno o mas de estos eventos a 30 días JACC 2008;51:680-7

Predictores independientes de Mortalidad a 1 año JACC 2008;51:690-97

“El acceso radial mejor que cualquier droga”

Acceso Radial National Cardiovascular Data Metaanalisis de 5600 pts 21 estudios National Cardiovascular Data Registry 593.094 pts de Enero 2004-Marzo2007 1.32% usan acceso radial Canadian Cardiovascular Congress 2008 JACC Inter 2008;1:1379-86

Isquemia o biomarcador e indicado revascularización Estudio TIMACS AI o NSTEMI 2 de 3 criterios Edad>60 Isquemia o biomarcador e indicado revascularización Objetivos Primario Muerte, IAM o ACVA Objetivos secundarios Muerte, IAM, isquemia refractaria Muerte. IAM isquemia refractaria o nueva revascularización ACVA ESTRATEGIA INVASIVA < 24 horas n=1593 (14 horas) (3-21) media ESTRATEGIA CONSERVADORA >36 horas n=1438 (50 horas) (41-81) media Seguimiento 180 días AHA 7 Nov 2008

Estudio TIMACS AHA 7 de Nov 2008

Estudio TIMACS P = 0.00001 p =0.0002

Estudio TIMACS Score Grace > 140 p =0.005

Metanálisis Invasiva vs Conservadora 3075 Mujeres 7075 Hombres JAMA 2008;300:71-80

Metanálisis Invasiva vs Conservadora 12 meses JAMA 2008;300:71-80

Metanálasis Invasiva vs Conservadora 12 meses 33% Mujeres con Biomarcador Negativo 35% mayor OR de Muerte-IAM con estrategia invasiva (OR,1.35;95%,0.78-2.35;P por interaccion=.08) JAMA2008;300:71-80

Reactive su memoria “Se quedan en el tintero” Uso de antiplaquetarios tras sangrado hospitalario. Circulation 2008;118:2139-45 Formulas renales y antritromboticos (C-G y MDRD) JACC 2008;51:991-6 Estudio LUNAR JACC 2008;51:1440-5 El sangrado puede ser tan importante como el IAM con respecto al riesgo El abordaje radial el “mejor antitrombotico” Podemos estar en camino de ICP primaria en NSTEMI Sea prudente con su estrategia invasiva

Gracias por su atención