VALERIA LILIAN GIRALDO TASCON RESIDENTE DE ANESTESIOLOGÍA LACTANCIA Y ANESTESIA VALERIA LILIAN GIRALDO TASCON RESIDENTE DE ANESTESIOLOGÍA UNIVERSIDAD DEL VALLE TUTOR DR OSCAR CAÑAS

CONTENIDO Beneficios de la lactancia Anatomía de la mama Fisiología de la lactancia Factores que afectan la transferencia de medicamentos Farmacocinética Rutas de entrada de las drogas a la leche Fármacos, lactancia y anestesia Consideraciones generales Lactancia y analgesia peridural

BENEFICIOS DE LA LACTANCIA Nutrición óptima ↓ mortalidad (↓ muerte súbita del lactante) ↓ morbilidad ↓ DM 1 ↓ Alergias Mejor neurodesarrollo ↓ Sangrado post-parto Mejora involución uterina ↓ Ca de ovario y mama ↓ Peso de madre Mejora remineralización ósea Ahorro económico

ANATOMÍA DE LA MAMA Cada seno 15 – 20 lobos → subdivide en lóbulos Unidad funcional Alvéolo → aparato secretor Ducto Células mioepiteliales Nervios Vasos sanguíneos

FISIOLOGÍA DE LA LACTANCIA Embarazo : estrógenos y progesterona estimulan desarrollo del tejido mamario pero inhiben a la prolactina La salida de la placenta remueve la inhibición → prolactina → estimula producción de leche Lactancia es estimulada por succión → liberación de prolactina y oxitocina → producción y excreción de leche

FUNCIÓN DE CÉLULAS ALVEOLARES MAMARIAS Síntesis de componentes de leche : proteínas y grasas No excretan los medicamentos de la misma manera que el riñón.

RUTAS DE ENTRADA DE LOS FÁRMACOS A LA LECHE PARACELULAR: 48 – 72 h post- parto Epitelio alveolar en desarrollo Gaps entre células → paso de fármacos del fluido intersticial a la leche Volumen calostro ↓ da ↓ cantidad de fármacos aunque la [ ] está ↑ TRANSCELULAR: Se cierran los gaps intercelulares Transferencia de fármacos a través de células alveolares epiteliales Difusión pasiva a través de membranas lipídicas : capilares, células alveolares. Transporte activo : [ ] en leche > plasma materna Iodo radioactivo, cationes orgánicos como cimetidina y ranitidina Drogas pueden pasar incidentalmente por 2 vías

FACTORES QUE AFECTAN EL PASO DE MEDICAMENTOS AL LACTANTE EN LA LECHE MATERNA Factores que afectan la concentración de drogas en la madre Dosis , frecuencia y vía de administración Velocidad de depuración Unión a proteínas plasmáticas. Factores que afectan la transferencia a través de la mama Flujo sanguíneo en la mama Metabolismo, grado de ionización de drogas Solubilidad de la droga en agua y lípidos Afinidad relativa de unión a proteínas del plasma y de la leche Diferencias entre el pH del plasma y la leche materna. Factores que afectan la concentración de la droga en el lactante Tiempos, frecuencia y duración de alimentación Volumen de leche consumida Capacidad del lactante para metabolizar la droga Rutherford. J.M, Drugs in breast feeding, Current Obstetrics and Gynaecology ( 1997) 7, 119-124

FARMACOCINÉTICA Ácidos débiles → no ionizados, liposolubles en medios ácidos Drogas básicas → menos ionizados, y liposolubles en medios alkalinos Bases fuertes → están siempre ionizados y no son significativamente absorbidos en intestino

FARMACOCINÉTICA Biodisponibilidad: Volumen de distribución: Al dar por VO → proporción de la dosis presente en la circulación sistémica. Volumen de distribución: Volumen aparente en el cual la cantidad total de un medicamento es distribuido para tener una concentración plasmática en un momento determinado.

METABOLISMO Conversión enzimática de sustancias liposolubles no polares en hidrosolubles que pueden ser filtrados por el riñón o excretados en orina o bilis. Algunos factores requieren metabolismo para ↑ efecto farmacológico La mayoría en hígado Hidrólisis por colinesterasas plasmáticas : succinilcolina, mivacurio Acetilcolinesterasa de GR : esmolol, remifentanil En el intestino : morfina, clorpromazina Riñón : midazolam, dopamina Pulmones : angiotensina I, prilocaína

METABOLISMO Reacciones fase 1: Reacciones fase 2 : Oxidación Reducción Hidrólisis Reacciones fase 2 : Conjugación

METABOLISMO Metabolismo de primer paso: Común en fármacos que tienen ↑ rata de extracción hepática Cuando [ ] en vena hepática es < que el 50% de la porta Depuración dependiente del flujo sanguíneo hepático. Interacción con enzimas inductoras o inhibidoras: Común en factores con ↓ rata de extracción hepática Depuración dependiente del metabolismo y no del flujo sanguíneo hepático. Fx con baja tasa de extraccion hepatica Teofilina, diazepan, warfarina, benzodiazepinas, barbituricos

EXCRECIÓN DE LAS DROGAS Renal : ↓ bajo peso molecular Filtración glomerular Secreción tubular proximal. Difusión tubular distal Biliar : ↑ peso molecular Relajantes musculares Saliva Leche materna: No unidas a proteínas Liposolubles ↓ peso molecular pH en la leche es < plasma La [ ] de ácidos débiles es < y de bases débiles es >

LOS MEDICAMENTOS EN EL LACTANTE Absorción en el estómago Ácido del estómago desnaturaliza muchos fármacos Distribución Depuración Metabolismo del primer paso por el hígado Algunos fármacos incluso no alcanzan el plasma del lactante La sola presencia de la droga en la leche no necesariamente significa que haya un riesgo significativo

LOS MEDICAMENTOS EN EL LACTANTE La filtración glomerular empieza a aumentar significativamente a las 34 ss de embarazo TFG en neonato a término al nacer → 25% de adulto Se alcanzan niveles del adulto a 3 – 5 m Función tubular madura más lento Hay inmadurez del sistema citocromo y de los procesos de absorción

RIESGO DE EXPOSICIÓN Lactante exclusivo : consume en teoría → 0.15 L/Kg/d Si la dosis que el lactante recibe en la leche es < que la terapéutica → ↓ riesgo Si la droga generalmente no se da a los lactantes → se relaciona con la dosis de un adulto de 60 Kg. Dosis del lactante relativamente seguras → no más del 10% de la dosis del adulto

ÍNDICE DE EXPOSICIÓN Incluye la depuración del lactante Índice de exposición( % ) = A x ( L/P) / Cl x 100 A → consumo de leche : 0.15 L/Kg/d o 0.1 ml/Kg/min L/P → leche / plasma Cl → depuración ( ml/Kg/min) Índice de exposición < 10% seguro Muy importante en prematuros y lactantes enfermos Índice de exposición alto si ↓ depuración

Shinya Ito, Drug therapy for breast-feeding women,NEJM, 2000:july 13

RIESGO DE LOS FARMACOS DURANTE EL EMBARAZO

Background and objectives: Lactating women undergoing operations requiring general anesthesia are advised to pump and discard their milk for 24 hours after the procedure. Data on anesthetic drug transfer into breast milk are limited. This study determined the pharmacokinetics of midazolam, propofol, and fentanyl transfer into milk to provide caregivers with data regarding the safety of breast milk after administration of these drugs. Methods: Five lactating women participated in this study after providing institutionally approved written informed consent. Patients underwent premedication with midazolam before induction of anesthesia with propofol and fentanyl. Anesthesia was maintained with a potent volatile anesthetic. Milk and blood were collected before drug administration. Milk was collected 5, 7, 9, 11, and 24 hours after drug administration. Venous blood was collected at intervals up to 7 hours. Plasma and milk midazolam, propofol, and fentanyl concentrations were measured by HPLC with tandem mass spectrometric or fluorescence detection. The pharmacokinetics of drug transfer into milk was modeled with plasma pharmacokinetics. Results: Plasma midazolam, propofol, and fentanyl pharmacokinetics were consistent with reports of others. In 24 hours of milk collection, averages of 0.005% (range, 0.002%-0.013%) of the maternal midazolam dose, 0.027% (0.004%-0.082%) of the propofol dose, and 0.033% (0.006%-0.073%) of the fentanyl dose were collected in milk, representing averages of 0.009%, 0.025%, and 0.039% of the respective elimination clearances. Conclusion: The amount of midazolam, propofol, and fentanyl excreted into milk within 24 hours of induction of anesthesia provides insufficient justification for interrupting breast-feeding. (Clin Pharmacol Ther 2006;79:549-57.)

FÁRMACOS EN ANESTESIA MORFINA MEPERIDINA CODEÍNA Segura Rápida absorción. Metabolismo de primer paso Biodisponibilidad 15-50% en adultos MEPERIDINA Meperidina y normeperidina: vida ½ 15-20 h. Excreción en leche materna Evitar su uso Sedación neonatal hasta 36h después de la dosis Lactantes monitorizar : sedación, cianosis, bradicardia y/o convulsiones CODEÍNA Entra a leche rápidamente: base débil, lipofilidad, ↓ unión a proteína Reportes ocasionales de sedación Altas dosis ingeridas en leche materna son < que dosis terapéuticas La dosis debe ser la mínima necesaria para controlar dolor 10% de codeína → desmetilación en hígado materno → morfina J.J. Lee, Breast feeding and anaesthesia, Anaesthesia.1993.Vol48 , 616-625.

FÁRMACOS EN ANESTESIA REMIFENTANIL No datos publicados Vida ½ corta Ideal para madres lactando con cirugías cortas FENTANYL Administración EV 50-400 mg → paso insignificante a leche materna Corta vida ½ de eliminación materna Rápida eliminación renal Neonatos con historia de apnea, bradicardia y/o cianosis no deben se amamantados por madres que estén consumiendo opioides

FÁRMACOS EN ANESTESIA AINES: ACETAMINOFEN ASPIRINA Cantidad excretada en la leche materna es pequeña < que dosis terapéutica del lactante AINES: ASPIRINA Excretada en leche → ↑ concentración Neonatos: inmadura biotransformación y excreción → ↑ exposición Riesgo : Sd de Reyé, disfunción plaquetaria , hipoprotrombinemia. Riesgo de Kernicterus : por bilirrubina desplazada de las proteínas Acidosis metabólica IBUPROFENO – DICLOFENACO - KETOROLACO Seguros Excretados en cantidades ↓↓↓ NAPROXENO Poca transferencia a la leche Hay reportes de disturbios GI después de terapia prolongada Probablemente seguro 1 sem

AGENTES INDUCTORES TIOPENTAL PROPOFOL - ETAMIDATO KETAMINA Cesárea: dosis 3.8 – 7 mg/K → exposición del lactante es insignificante Altas dosis, dosis repetidas o infusión IV puede no ser segura Somnolencia Metahemoglobinemia Espasmos infantiles con anormalidad en el EEG ↓ ganancia de peso Vómito Succión inadecuada PROPOFOL - ETAMIDATO ↓ excreción en leche materna Exposición insignificante Rápida eliminación KETAMINA No información No es el agente ideal por efectos psicomiméticos frecuentes (halucinaciones, catalepsia, nistagmus)

GASES ANESTÉSICOS ANTICOLINESTERASAS Poco o nada ha sido publicado Distribución plasmática corta Los niveles en leche son probablemente insignificantes ANTICOLINESTERASAS Neostigmine: amonio cuaternario Vida ½: 15 – 30 min. No se ha detectado en leche materna

RELAJANTES MUSCULARES Amonios cuaternarios Ionizados a pH corporal normal ↓ liposolubilidad No atraviesan membranas biológicas Usualmente confinados al espacio extracelular No se espera que crucen el epitelio mamario y que alcancen la leche materna ↓ absorción TGI

ANTICOLINÉRGICOS Atropina y hioscina Amonios terciarios Rápidamente absorbidos del TGI Cruzan BHE Atropina → trazas en leche materna Hioscina → cantidades insignificantes Lactantes susceptibles a efectos tóxicos de los anticolinérgicos Hioscina → efecto depresor SNC a ↓ dosis terapéutica Psicosis tóxica Glicopilorato : amonio cuaternario. No cruza BHE ni placenta. En teoría tampoco debe haber en leche materna

ANESTÉSICOS LOCALES Lidocaína Bupivacaína Cantidad excretada en leche materna ↓ 30% de biodisponibilidad oral Lactancia se puede continuar Bupivacaína Niveles en leche muy ↓ no detectables en sangre del lactante

BENZODIACEPINAS Diazepam y sus metabolitos Lorazepam Midazolam Excretados en LM Letargia, ↓ de peso, cambios electroencefalográficos Posible hiperbilirrubinemia Suspender lactancia Lorazepam Seguro como premedicación oral ↓ paso a LM Midazolam Excretado ↓ en LM No efectos en lactantes Vida media plasmática corta 2-5 h Lactancia segura

FÁRMACOS GASTROINTESTINALES Ranitidina Excretado en LM Rn L:P > 1 ↓ Datos del efecto en el lactante, probablemente seguro Omeprazol Podría suprimir la secreción de ácido gástrico en el lactante Evitar durante la lactancia Metoclopramida Concentrado en LM No reporte de efectos adversos en el lactante Riesgo teórico de complicaciones en SNC y efecto antidopaminérgico Evitar durante la lactancia.

DROGAS CONTRAINDICADAS Ciprofloxacina Cloramfenicol Doxepin Oro Sulpiride Amiodarona Andrógenos Antiandrógenos Danazol Ergotamina Azathioprina Ciclosporina Methotrexate Ciclofosfamida Drogas citotóxicas en quimioterapia de cáncer Iodo radioactivo Compuestos que contengan Iodo Rutherford. J.M, Drugs in breast feeding, Current Obstetrics and Gynaecology ( 1997) 7, 119-124

DROGAS MATERNAS CON TOXICIDAD REPORTADA EN EL LACTANTE Atenolol Β bloqueo excesivo Cafeína Irritabilidad, pobre sueño Cocaína Irritabilidad marcada Ergotamina Vomito , diarrea Doxepin Depresión respiratoria. Succión y deglución pobre Hipotonía . vomito Fluoxetina Irritabilidad. Pobre ganancia de peso Litio Niveles séricos cercanos al terapéuticos en el lactante Nicotina Choque. vomito Fenobarbital Sedación Salicilatos Acidosis metabólica Teofilina Irritabilidad S.Ito, A.Lee, Drug excretion into breast milk-overview, Advance drug delivery reviews, 55(2003) 617-627.

DROGAS QUE DEBEN SER USADAS CON CAUTELA Sulfonamidas Metronidazol Tetraciclinas Izoniacida Omeprazol Metoclopramida Aspirina Meperidina Carbimazole Fluoxetina Diazepan Fenobarbital Etosuximida Hidroxicloroquina Fenotiazinas Litio Teofilina Rutherford. J.M, Drugs in breast feeding, Current Obstetrics and Gynaecology ( 1997) 7, 119-124

DROGAS QUE PUEDEN SUPRIMIR LA LACTANCIA Bromocriptina Cabergoline Tiazidas Anticonceptivos orales combinados Ergotamina Rutherford. J.M, Drugs in breast feeding, Current Obstetrics and Gynaecology ( 1997) 7, 119-124

CONSIDERACIONES GENERALES Tener en cuenta: Edad del lactante / prematurez Morbilidades Cantidad de lactancia Depuración Lactantes con apnea, hipotensión, debilidad POP → suspender lactancia por 12 – 24 h Lactantes a término o mayores generalmente pueden reiniciar lactancia cuando la madre esté despierta, estable y alerta → el medicamento ha dejado el plasma Madres con liposucción → altas dosis de lidocaína : extraer y descargar la leche por 12 h

LACTANCIA Y ANESTESIA PERIDURAL EN TRABAJO DE PARTO La mayoría de estudios son observacionales retrospectivos

TORVALDSEN STUDY : Ensayo “prospectivo” 2006 1280 mujeres Conclusión : lactancia exitosa es < en madres con epidural durante trabajo de parto Limitaciones: No fue prospectivo sino retrospectivo Confundió asociación con causalidad No se revisaron los hallazgos clínicos Se hicieron encuestas 1 , 8, 16 y 24 sem postparto Analgesia usado en el trabajo de parto auoreporada por la paciente Grupo de peridural → mezclado con combinación de opioides orales como la meperidina Incluyeron las de cesárea : peridural y raquídea No se describe la infusión peridural utilizada. Torvaldsen et el.Intrapartum epidural analgesia and breastfeeding: a prospective cohort study.Int breastfeedingJ2006:1:24:1-7

Prospectivo , randomizado, doble ciego Objetivo : determinar si el fentanyl utilizado para analgesia peridural tenía impacto en la lactancia exitosa Mujeres que habían lactado antes de la analgesia peridural aleatorizados en 3 grupos 1. no fentanyl 2. 150 microgr. de fentanyl. 3. > de 150 microgr de fentanyl Mujeres con alto fentanyl : dificultad con lactancia 25% intermedio o no fentanyl : 10% No significancia estadística P=0.09 Score neurocomporameal <en lactantes Mujeres asignadas a altas dosis de fentanyl P=0.03 A las 6 sem no lactancia → 17% alto fentanyl 3.5% intermedio fentanyl 2% no fentanyl

LACTANCIA Y ANESTESIA PERIDURAL EN TRABAJO DE PARTO Soporte postparto crítico para la lactancia exitosa Evitar largos periodos de analgesia peridural Colocarlo justo cuando sea necesario para ↓ los efectos en el trabajo de parto que pueden secundariamente afectar la lactancia

CONCLUSIONES Lactantes con apnea, hipotensión, debilidad POP → suspender lactancia por 12 – 24 h y evitar el uso de opioides Madres con liposucción → altas dosis de lidocaína : extraer y descargar la leche por 12 h No usar Meperidina, Diazepam Evitar Metoclopramida, Omeprazol, Hyoscina. Ideal Propofol, Remifentanil, Midazolam. Seguros Acetaminofen, Ibuprofeno Naproxeno max 1 sem. En analgesia peridural usar bajas dosis de opiodes.