Tesis de Silvia N. Mendieta “SÍNTESIS DE NANOARCILLAS Y SU APLICACIÓN EN LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS” Mónica E. Crivello Tesis de Silvia N. Mendieta

TIPO HIDROLCITAS o HIDRÓXIDOS DOBLES LAMINARES Introducción ¿QUÉ SON LAS NANOARCILLAS ANIÓNICAS, HIDROTALCITAS O HIDRÓXIDOS DOBLES LAMINARES? [MII1-xMIIIx(OH)2]x+(An–)x/n.mH2O a : distancia entre cationes x = M3+/(M2++M3+) TIPO HIDROLCITAS o HIDRÓXIDOS DOBLES LAMINARES MII =Mg+2, Cu+2, Zn+2, Fe+2, etc. MIII = Al+3, Fe+3,Cr+3, etc. An- = CO3-2, Cl-, NO3-, etc. HIDROTALCITAS MII =Mg+2 MIII = Al+3 An- = CO3-2

NANOARCILLAS ¿CUALES SON SUS APLICACIONES? Soportes de catalizadores Introducción ¿CUALES SON SUS APLICACIONES? Soportes de catalizadores Intercambiadores aniónicos Retardador de llama Adsorbentes NANOARCILLAS Medicina Catalizadores Antiácidos Liberación Modificada Estabilizantes

INDUSTRIA FARMACÉUTICA ADN Moléculas orgánicas Vitaminas A, B y C Moléculas fotoactivas Antiinflamatorios

¿QUE CARACTERÍSTICAS TIENE QUE REUNIR UN FÁRMACO? Introducción ¿QUE CARACTERÍSTICAS TIENE QUE REUNIR UN FÁRMACO? LADME, Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo, Eliminación BIODISPONIBILIDAD DEL FÁRMACO LLEGAR AL LUGAR CORRECTO DE ADSORCIÓN REDUCIR EL CONSUMO DEL INGREDIENTE ACTIVO, AUMENTANDO SU PERMANENCIA EN EL CUERPO OBTENCIÓN DE FÁRMACOS CON LA MENOR GENERACIÓN DE RESIDUOS Y ALTA PUREZA

Nuevas moléculas de fármacos Nuevas formas de administración Introducción Estómago pH 1 - 2 Intestino delgado pH 4,5 – 7 Colon pH 7 - 8 Nuevas moléculas de fármacos Nuevas formas de administración ¿QUÉ ES UN SISTEMA DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE FÁRMACOS? Prolongada o sostenida controlada retardada

Agresivos ingeridos vía oral Introducción Agresivos ingeridos vía oral Indometacina Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) Clase II: baja solubilidad, alta permeabilidad Artritis rematoidea Osteoatritis Lumbalgias Gota Ductus arterioso en neonatos Polimorfos: γ y α Acciones terapéuticas: analgésico, antiinflamatorio, antipirético

Agitación-Lavado-Filtrado-Secado SÍNTESIS DE LAS NANOARCILLAS COMO SÓLIDO ANFITRIÓN PARA SER UTILIZADO COMO SISTEMA DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE FÁRMACOS NaOH 2 M MgCl2.6H2O + AlCl3.6H2O pH=10±0,2 N2 Agitación-Lavado-Filtrado-Secado S: Corto tiempo de envejecimiento 20 min agitación-filtrado y secado HDC-S L: Largo tiempo de envejecimiento 4 h agitación-18 h de reposo- filtrado y secado HDC-L Experimental

Suspensión de HDC-S o HDC-L el fármaco seleccionado INCORPORACIÓN DE LOS FÁRMACOS POR EL MÉTODO INDIRECTO pH 8, 70 °C, Atmósfera Inerte SA: 40 h de intercambio SB: 72 h de intercambio L: 72 h de intercambio Cl- H2O N2 pH=8 Suspensión de HDC-S o HDC-L Suspensión con el fármaco seleccionado NaOH 0,1 M Experimental HDC-SA, HDC-SB, HDC-L

Suspensión con el fármaco seleccionado INCORPORACIÓN DE LOS FÁRMACOS POR EL MÉTODO DIRECTO MgCl2.6H2O + AlCl3.6H2O NaOH 0,1 M N2 pH=8, 9 ó 10 (±0,2) Suspensión con el fármaco seleccionado A diferentes pH= 8,9,10 Coprecipitación a 35°C, Envejecimiento a 60°C-20 h Atmósfera Inerte Filtrado y Secado HDC-C8, HDC-C9, HDC-C10 Experimental

CARACTERIZACIÓN DE LOS NANOARCILLAS y NANOARCILLAS-INCORPORADOS DRX: Facultad de Matemática, Física y Astronomía –UNC, Centro Nacional de Catálisis-CENACA FIQ, Facultad de Ciencias Químicas- UNC. FT-IR: CITeQ-UTN-FRC. UV-visible: CITeQ-UTN-FRC. TEM: Universidad de Concepción, Chile. DSC: Facultad de Matemática, Física y Astronomía –UNC y Facultad de Ciencias Químicas- UNC. UV-visible con reflectancia difusa: CITeQ-UTN-FRC. Experimental

EVALUACIÓN DE LAS NANOARCILLAS INCORPORADAS Fluido Intestinal Simulado: Solución reguladora pH 7,4. 37 °C 50 rpm 8 horas La muestras se analizaron por espectrofotometría UV a λ=320 nm Se evaluaron parámetros independientes del sistema de disolución y se ajustaron con 5 modelos cinéticos. Disolutor Hanson SR6 (Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Químicas - Universidad Nacional de Córdoba) Experimental

SÓLIDO ANFITRIÓN NANOARCILLA-HDC: DRX 0,78 nm HDC-S: 20 min HDC-L: 4 h agitación y 18 h reposo HDC-C0: 60°C-20 h agitación Resultados

INCORPORACIÓN DE INDO POR EL MÉTODO INDIRECTO HDC-SA: 40 h HDC-SB: 72 h 2,5 nm HDC-L: 72 h 2,9 nm Resultados

Incorporación de Indo en el HDC por el método directo 2,5 nm HDC-C8 HDC-C10 Resultados

INCORPORACIÓN DE INDO POR AMBOS MÉTODOS: FT-IR Resultados

ESTABILIDAD DE LOS FÁRMACOS EN LA NANOARCILLA: DSC Sólido anfitrión HDC-C0 HDC-S HDC-L Indometacina α γ HDC-C8-Indo HDC-C9-Indo HDC-C10-Indo 270°C 296 °C HDC-SA-Indo HDC-SB-Indo HDC-L-Indo Resultados A. Schmidt, S. Wartewig, K. Picker. Eur. J. Pharm. Biopharm. 56 (2003) 101-110

FOTOESTABILIDAD DEL FÁRMACO EN LA NANOARCILLA: UV-RD UVA y UVB λmax= 365 nm Indo- Indo- Indo- Cl- Resultados

Capacidad de Incorporación y Liberación del Fármaco Muestra % de Incorporación ± D.S. Max % Liberado ± D.S. HDC-SA-Indo 43 ± 4 94,1 ± 0,5 HDC-SB-Indo 22 ± 3 67,0 ± 0,6 HDC-L-Indo 13 ± 3 92,2 ± 0,4 HDC-C8-Indo 66 ± 2 97.0 ± 5 HDC-C9-Indo 60 ± 3 92 ± 4 HDC-C10-Indo 56 ± 4 66 ± 10 Indo- Indo- Indo- Cl- Indo- Indo- Resultados

Capacidad de Incorporación y Liberación del Fármaco Indo- Cl- HDC Modelo Cinético - R2 Higuchi Bhaskar SA-Indo 0,9583 0,9952 SB-Indo 0,991 0,9981 L-Indo 0,9916 0,9595 C8-Indo 0,9292 0,9821 C9-Indo 0,9581 0,996 C10-Indo 0,9873 0,9975 HDC-C8-Indo HDC-C9-Indo HDC-C10-Indo Resultados

Conclusiones Fue posible sintetizar nanoarcillas tipo HDC como sólidos anfitriones. Se logró incorporar indometacina por ambos métodos: indirecto y directo, observado por tanto por DRX, como por FT-IR. Durante el intercambio se comprobó por DRX y FT-IR el cambio del polimorfo γ-Indometacina. Se observó el fármaco adsorbido en la superficie de la nanoarcilla en aquellos sólidos que presentaron un mayor desorden estructural. Mediante TEM se observó el ordenamiento que presentan las capas de la nanoracilla. Se observó un aumento en la estabilidad térmica y frente a la luz UV del fármaco dentro de la nanoarcilla. Se obtuvieron buenas capacidades de carga del fármaco, excepto en el HDC-L, que posee mayor ordenamiento estructural. Se obtuvieron buenos perfiles para el control del fármaco liberado, ajustándose en general con la cinética de Bhaskar.

GRACIAS POR SU ATENCIÓN!!!