Terapia Hormonal Sustitutiva Pasado, Presente y Futuro Alberto M. Borobia Pérez Inmaculada García Cano Loli Martín Pelegrina Sara Martinez Pasamar 6º Medicina Hospital La Paz Universidad Autónoma de Madrid

Terapia Hormonal Sustitutiva Introducción Indicaciones THS 1997: Estudios Observacionales Indicaciones THS 2004: Estudios Experimentales Evaluación global y conclusiones

1 - INTRODUCCIÓN 1- Alivio sintomático THS. OBJETIVOS 1- Alivio sintomático Pautas de THS a CORTO PLAZO 2- Prevención y tratamiento de las enfermedades crónicas Pautas de THS a LARGO PLAZO

1. Alivio sintomático Alteraciones del ciclo menstrual Síntomas neurovegetativos Alteraciones genitales Alteraciones urinarias Síntomas cutáneos Síntomas psíquicos

Enfermedad cardiovascular 2 Prevención y tratamiento de las enfermedades crónicas Osteoporosis Fracturas patológicas Fractura de Colles Fractura de Caderas Enfermedad cardiovascular

2 - INDICACIONES THS 1997 Publicaciones hasta 1997: Conclusiones: Estudios observacionales THS mejora síntomas climatéricos Tasa C.I. menor en las mujeres tratadas con THS Aumento de la incidencia de Ca. ginecológicos Conclusiones: THS puede ser útil en la prevención 1ª y 2ª de la C.I. en mujeres posmenopáusicas

¿? RIESGOS Ca. MAMA BENEFICIOS PREVENCIÓN C.I.

2 - INDICACIONES THS 1997 ESTUDIO PEPI Ensayo clínico aleatorizado doble ciego 875 mujeres posmenopáusicas sanas y jóvenes 2 grupos: Placebo vs. THS RESULTADOS: ↓ estadísticamente significativo de c-LDL ↑ estadísticamente significativo de c-HDL No diferencias entre TG, fibrinógeno, insulina ni TA Estos resultados alentaron el uso de THS para protección cardiovascular

2 - INDICACIONES THS 1997 Patient-Specific Decision About Hormone Replacement Therapy in Postmenopausal Women. Nananda F. et col. JAMA. April 9, 1997.

2 - INDICACIONES THS 1997 Analiza beneficios vs. riesgos de la THS en mujeres posmenopáusicas según sus factores de riesgo para el desarrollo de distintas enfermedades

2 - INDICACIONES THS 1997 cuadro

2 - INDICACIONES THS 1997 RESULTADOS

2 - INDICACIONES THS 1997 RESULTADOS

2 - INDICACIONES THS 1997 RESULTADOS

2 - INDICACIONES THS 1997 Impact of postmenopausal hormone therapy on cardiovascular events and cancer: pooled data from clinical trials. Hemminki, E. et al. BMJ 1997; 315:149-153. Metaanálisis de 22 ensayos clínicos aleatorizados con un total de 4124 mujeres RESULTADOS: No corroboran los resultados obtenidos en estudios anteriores (OR=1,39)

2 - INDICACIONES THS 1997 CONCLUSIONES Resultados contradictorios por posibles sesgos Estudios observacionales Sesgos de selección Falta de extensión en el tiempo de los estudios

3 - INDICACIONES THS 2004 Estudios experimentales HERS Y HERS II WHI

ESTUDIO HERS Ensayo clínico aleatorizado y doble ciego Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary hearts disease in postmenopausal women; JAMA 1998; 280:605-613 Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy (HERS II); JAMA 2002; 288:58-64 Ensayo clínico aleatorizado y doble ciego 2.763 mujeres posmenopáusicas menores de 80 años (media = 66,7) Antecedentes de cardiopatía isquémica Duración: 6,8 años (4,1 HERS y 2,7 HERS II) Conjugado de estrógeno (0.625 mg/día) + Medroxiprogesterona acetato (2,5 mg/día)

1. Riesgo cardiovascular 1.1 Eventos coronarios registrados en el estudio HERS Resultados RR (IC 95%) Eventos coronarios 0,99 (0,80-1,22) Muertes 1,24 (0,87-1,75)

1. Riesgo cardiovascular 1.1 Eventos coronarios en cada año de tratamiento Periodos RR (IC 95%) Año 1 1,52 (1,01-2,29) Año 2 1,00 (0,67-1,49) Año 3 0,87 (0,55-1,37) Año 4 y 5 0,67 (0,43-1,04)

1. Riesgo cardiovascular 1.1 CONCLUSIÓN La THS no confiere ningún beneficio en la prevención de eventos coronarios en las mujeres posmenopáusicas. Existe un incremento de riesgo de eventos coronarios en el primer año de iniciar el tratamiento.

1. Riesgo cardiovascular 1.2 Enfermedad tromboembólica Resultados RR (IC 95%) HERS (4,1 años) 2,66 (1,41-5,04) HERS II (2,7 años) 1,40 (0,64-3,05) TOTAL (6,8 años) 2,08 (1,28-3,40) 1.2 CONCLUSIÓN Existe un gran aumento del riesgo y de la incidencia de TVP y TEP en las mujeres tratadas con THS.

2. Cáncer Resultados (HERS+HERS II) RR (IC 95%) Cáncer de mama 1,27 (0,84-1,94) Cáncer de endometrio 0,25 (0,05-1,18) Cáncer de colon 0,81 (0,46-1,45)

2. Cáncer CONCLUSIÓN Existe un incremento en el riesgo de padecer cáncer de mama con la THS. No existen diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de padecer cáncer de endometrio con la THS. No existen diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de padecer cáncer de colon con la THS.

3. Colecistitis/Cirugía biliar RR (IC 95%) TOTAL 1,48 (1,12-1,95) CONCLUSIÓN Existe un incremento en el riesgo de cirugía biliar con la THS.

4. Fracturas Cualquier fractura RR (IC 95%) TOTAL 1,04 (0,87-1,25) CONCLUSIÓN No existen diferencias significativas (tendencia al aumento del riesgo)

BALANCE RIESGO/BENEFICIOS Cáncer de colon Cáncer de endometrio ¿Calidad de vida? Eventos coronarios (1º año) TEP / TVP Cáncer de mama PROS CONTRAS

ESTUDIO WHI Ensayo clínico aleatorizado y doble ciego Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the women´s health initiative randomized controlled trial; JAMA 2002;288:321-333 Ensayo clínico aleatorizado y doble ciego 16.608 mujeres posmenopáusicas sanas; edad 50-79 años con útero intacto Planificado para una duración de 8,5 años (duración real 5,2 años) Conjugado de estrógeno (0.625 mg/día) + Medroxiprogesterona acetato (2,5 mg/día)

1. Riesgo cardiovascular 1.1 Eventos coronarios registrados en el estudio WHI Resultados RR (IC 95%) Eventos coronarios Muerte MI 1,29 (1,02-1,63) 1,18 (0,70-1.97) 1,32 (1.02-1.72) Angioplastia /bypass coronario 1.04 (0.84-1.28

1. Riesgo cardiovascular 1.1 Eventos coronarios registrados en el estudio WHI

1. Riesgo cardiovascular 1.1 CONCLUSIÓN Aumenta el riesgo de enfermedad coronaria un 29% en mujeres q toman E+P vs placebo (37 vs 30 por 10000 persona-año) encontrándose diferencia significativa con una p=0,05 No se encontró diferencia significativa en muertes ocasionadas por enfermedad coronaria, ni en procedimientos de revascularización

1. Riesgo cardiovascular 1.2 Enfermedad tromboembólica Resultados RR (IC 95%) E. Tromboembolica venosa 2,11 (1,58-2,82) TVP TEP 2,06(1,49-2,87) 2,13(1,39-3,25) 1.2 CONCLUSIÓN Existe un gran aumento del riesgo y de la incidencia de TVP y TEP en las mujeres tratadas con THS.

2. Cáncer Resultados RR (IC 95%) Cáncer de mama 1,26 (1.00-1.59) Cáncer de endometrio 0, 83 (0,47-1,47) Cáncer de colon 0,63 (0,43-0,92))

2. Cáncer CONCLUSIÓN Existen diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de padecer cáncer invasivo de mama con la THS. No existen diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de padecer cáncer de endometrio con la THS. Se encontró que el riesgo de padecer cancer de colon fue reducido en un 37% con la TSH, encontrándose diferencias estadísticamente significativas

3. Fracturas Fractura RR (IC 95%) Cadera 0,66(0,45-0,98) Vertebral 0,66(0,44-0,98) TOTAL 0,76(0,69-0,85)(0,87-1,25) 1.2 CONCLUSIÓN Parece que la TSH disminuye el riesgo de fracturas osteoporóticas , existiendo diferencias significativas

BALANCE RIESGOS/BENEFICIOS HERS WHI % X 10.000 Enf. Coronaria ↑ en 1º año ↑ 29 +7 E.T.E. ↑ (RR 2,08) ↑ 111 +8 Ca. Mama ↑ (RR 1,27) ↑ 26 Ca. Colon No diferencias ↓ 37 -6 Fracturas ↓ 24 -5 PROS

BALANCE RIESGO/BENEFICIOS Cáncer de colon Osteoporosis ¿Calidad de vida? 11/10.000 Eventos coronarios (1º año) TEP / TVP Cáncer de mama 31/10.000 PROS CONTRAS

4 – IMPLICACIONES CLÍNICAS La incidencia de efectos adversos es muy pequeña en términos de salud individual: No hay razón para evitar la THS si está indicada y no contraindicada Es importante ver si las pacientes tienen factor de riesgo cardiovascular, ya que es una contraindicación para THS Los resultados deberían expresarse de una forma más fácil para conseguir que tanto los médicos como los pacientes tuvieran una mejor información (NNT y NNH)

5 – CONCLUSIONES FINALES El balance beneficio/riesgo de la THS es favorable para el tratamiento de los síntomas climatéricos que afecten negativamente a la calidad de vida, siempre que se utilice la dosis mínima efectiva durante el tiempo de tratamiento más corto posible. Después de 4 años revisar si sigue siendo necesaria.

5 – CONCLUSIONES FINALES El balance beneficio/riesgo de la THS se considera desfavorable para la prevención de osteoporosis como tratamiento de primera línea a largo plazo. Promover el uso de otras alternativas no hormonales para mantener la salud y prevenir la enfermedad.