Enrique Jaureguizar Cervera Sem FA. H la Paz. 1/Nov/04 Ángela Tavera Tolmo Clara Soto Abanades Pilar Ruiz Seco Enrique Jaureguizar Cervera Aspectos FA del Tratamiento del VIH

Índice Aspectos FA del Tratamiento del VIH 1. Introducción: a.-Situación Actual del SIDA en el Mundo. b.-Mecanismo de infección del virus. 2. Fármacos antiretrovirales: Principales familias mecanismo de acción e Interacciones. 3. Cuando hay que comenzar el tratamiento. 4. Terapias de inicio recomendadas: ventajas e inconvenientes. 5. Criterios de fracaso terapéutico y factores que influyen. 6. Pautas de rescate recomendadas. 8. Adherencia al tratamiento.

1. SITUACIÓN ACTUAL DEL SIDA EN EL MUNDO

MECANISMO DE INFECCIÓN DEL VIH

ESTRUCTURA DEL VIH Transcriptasa inversa ARN P24 Núcleo M int p17/18 M ext p41 p120

VIH 3D

FARMACOS ANTIRRETROVIRALES Principales familias Mecanismo de acción Interacciones

1.-INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS AZT = Zidovudina (Retrovir) ddI = Didanosina (Videx) ddC = Zalcitabina (Hivid) d4T = Estavudina (Zerit) 3TC = Lamivudina (Epivir) Abacavir (Ziagen) NO ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS Nevirapina (Viramune) Efavirenz (Sustiva) Delavirdina (Recriptor) ANALOGOS DE NUCLEOTIDOS Tenofovir (Viread)

2.-INHIBIDORES DE LA PROTEASA Saquinavir (Fortovase, Invirase) Indinavir (Crixivan) Ritonavir (Norvir) Nelfinavir (Viracept) Amprenavir (Agenerase) Lopinavir/r (Kaletra) Atazanavir Tipranavir

3.- INHIBIDORES DE LA FUSIÓN T-20= Efuvirtide

INTERACCIONES Farmacodinámicas Farmacocinéticas -IP y NN -Insuficiencia renal o hepática -ATB en enfermedades oportunistas

FARMACODINÁMICAS 1.-Antagonismo en la fosforilación iÇ: AZT+d4T, 3TC+ddC 2.-VHC con INF y Ribavirina: -Monitorizar AN (3TC AZT y d4T)+Ribav. -Toxicidad mitocondrial: Ribav+ddI. 3.-Se recomienda evitar: ddI+d4T -> lipoatrofia periférica.

FARMACOCINÉTICAS -Metabólicas (CYP-450) substratos, inductores o inhibidores. -Bomba Transp Glicoproteina P.

FARMACOCINÉTICAS

1.-INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA Interacciones (Asociación Contraindicada) ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS AZT = Zidovudina (Retrovir) ddI = Didanosina (Videx) ddC = Zalcitabina (Hivid) d4T = Estavudina (Zerit) 3TC = Lamivudina (Epivir) Abacavir (Ziagen) d4T ddC ddI, 3TC Disulfiram Metronidazol Pentamidina i.v. Vincristina AZT ddC Cotrimoxazol (dosis altas) NO ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS Nevirapina (Viramune) Efavirenz (Sustiva) Delavirdina (Recriptor) MUCHAS tablas Atb, aConv, ACO, Estatinas, I-S, Metadona…

Nevirapina Efavirenz Delavirdina

Nevirapina Efavirenz Delavirdina

(Asociación Contraindicada) 2.-INHIBIDORES DE LA PROTEASA Interacciones (Asociación Contraindicada) Saquinavir (Fortovase, Invirase) Indinavir (Crixivan) Ritonavir (Norvir) Nelfinavir (Viracept) Amprenavir (Agenerase) Lopinavir/r (Kaletra) Atazanavir Tipranavir MUCHAS tablas Atb, aConv, ACO, Estatinas, I-S, Metadona…

Indinavir Ritonavir Saquinavir …

RECOMENDACIONES Dosis tóxicas y por otro subterapéuticas. Monitorización de los niveles plasmáticos. Medicaciones y productos naturales que toman.

¿Cuándo y cómo?

¿Por qué tratar? Ventajas Disminuye CVP Restaura el sistema inmune Inconvenientes Toxicidad fármacos 2. Adherencia 3. Aparición resistencias Transmisión cepas resistentes Menor calidad de vida

Paciente SIN tto previo (naïve o virgen) Tratamiento en…. VENTAJAS (*) INCONVENIENTES RECOMENDACIONES TERAPIAS EN EXPERIMENTACIÓN (IFN-α e IET). Infección aguda (primoinfección) Paciente con tto previo Paciente SIN tto previo (naïve o virgen) Infección crónica Ventajas Inconvenientes ¡¡¡Evaluar el riesgo!!! Estudio MACS

VENTAJAS INCONVENIENTES Acortar la sintomatología Disminuye la diseminación virus y nº de cels infectadas Reduce la heterogeneidad población virica Preservar resp.inmuniológica gral.y específica(*) Evitar complicaciones graves INCONVENIENTES No erradica la enfermedad Rebote CVP al interrumpir tto (tto de por vida) Toxicidad en 1año como pac.crónico Adherencia

RECOMENDACIONES NO evidencias científicas de uso TAR (2AN+1IP), INFECCIÓN AGUDA NO evidencias científicas de uso TAR (2AN+1IP), EXCEPTO: Pacientes con clínica GRAVE o duración prolongada Deseo del paciente tras información de todos los efectos Uso nuevas terapias: TARV + INF IET (Interrupciones estructuradas del tratamiento)

ESTUDIO MACS CD4 CVP %SIDA 3 AÑOS Este estudio sugiere: 14 - 85.5% <20000 20000-50000 >50000 4.1% 36.46% 64.4% CD4 201-350 Muy baja 14.8% 39.6% <20000 20000-50000 >50000 CD4>350 Este estudio sugiere: >or evolución a SIDA en pac.<200 Gran beneficio con tto TAR si <200 CVP útil en pac. CD4 200-350

GUIAS GESIDA Infección crónica asintomática CD4 CVP TTO Infección <10000 bDNA <20000 PCR CD4 200-350 Riesgo Monitorización >10000bDNA >20000PCR Tto. >30000bDNA >55000PCR Considerar situación individual teniendo en cuenta evol.de CD4 y CVP < 10000 <20000 CD4 > 350 Monitorización 10000-30000 20000-50000 Diferir inicio de tto. hasta CD4<350 >30000 >55000 Considerar situación individual teniendo en cuenta evol.de CD4 y CVP Infección crónica Sintomática ó CD4<200 CD4<200 Ó CD4 normal Tto

RECOMENDACIONES GESIDA Nos basamos en SINTOMAS, CD4 Y CVP Pac sintomático: SIEMPRE TAR Pac asintomático: <200 SIEMPRE TAR >350 DIFERIR TAR 200-350 SIEMPRE TAR Excepto CD4+/- 350 + CVP<10000/20000 Individualizar Previo TAR: 2 determinaciones CD4 / CVP + Preparar al paciente DIFERIR TAR

¿Con qué comenzar?

CONSIDERACIONES GRALES AN NN IP 3 grupos de fármacos y 2 dianas terapéuticas Tener en cuenta Grado IS y CVP Adherencia Complejidad psológica Restricción alimentaria Efect. 2º Interacciones farmacológicas consideraciones 2AN + 1IP tienen mejor uso en CD4<50 (ID) 2AN + 1NN Ó 3AN uso en pac.menos ID 3AN y Nevirapina tienen eficacia en pac.con CVP>10000 2 IP cada vez más uso (siendo 1 de ellos Ritonavir) Poca experiencia en combinación 3 fármacos distintos Poca experiencia en combinación NN + IP En la combinación 3AN uno debe ser Abacavir

COMBINACIONES POSIBLES Y NO RECOMENDADAS COMBINACIONES NO RECOMENDADAS AN NN IP Zidovudina (AZT) + lamivudina(3TC) Tenofovir (TDF) + Lamivudina (3TC) Abacavir + Lamivudina (3TC) Zidovudina(AZT)+ Zalcitrabina(ddC) Estavudina + didanosina Didanosina (ddI) + lamivudina(3TC) Zidovudina (AZT) + didanosina (ddI) Efavirenz (1º) Nevirapina(2º) Ritonavir + lopinavir (1) Ritonavir + saquinavir (2) Ritonavir + Indinavir Ritonavir + amprenavir Nelfinavir Estavudina + zidovudina Zalzitrabina + estavudina Zalzitrabina + didanosina Zalzitrabina + lamivudina Abacavir + lamivudina+ tenofovir Didanosina + lamivudina+ tenofovir Saquinavir- CGD COMBINACIONES POSIBLES COMBINACIONES NO RECOMENDADAS

FRACASO TERAPÉUTICO Y PAUTAS DE RESCATE 1.- Criterios de fracaso terapéutico. 2.- Factores que influyen en el fracaso. 3.- Indicaciones de estudios de resistencia. 4.- Tratamientos tras el fracaso: A) Tras el primer fracaso. B) Pautas de rescate: tras más de un fracaso.

CRITERIOS DE FRACASO TERAPÉUTICO 1. Clinicos: aparición de: Infección oportunista Síndrome consuntivo asociado al VIH Neoplasia relacionada con SIDA ☺Sindrome de restauración inmunitaria 2. Inmunológicos (CD-4): Descenso del 30% sobre la cifra basal en el primer año 3. Virológicos (CVP = Carga Viral Plasmática): ↓ inicial < 1 log 10 /ml a las 4-8 sem de inicio o cambio de TAR ↑ CVP > 3 veces o > 0.5 log 10 /ml con respecto al valor minimo si no se logró carga indetectable Paciente que tras alcanzar CVP indetectable, vuelve a ser detectable en 2 determinaciones consecutivas.

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL FRACASO TERAPÉUTICO 1. Dependientes del paciente: Adherencia (grupos problemáticos) 2. Dependientes del fármaco: Farmacocinética Farmacodinámica Bombas transportadoras de fármacos 3. Dependientes del virus: Resistencias “Santuarios”

INDICACIONES DE ESTUDIOS DE RESISTENCIAS A) Pacientes sin TAR previo Infección aguda por VIH en pacientes que vayan a recibir TAR Profilaxis postexposición ocupacional en el caso fuente Mujeres embarazadas B) Paciente con TAR Entre el primer y tercer fracaso A partir del cuarto fracaso

TRATAMIENTO TRAS FRACASO TERAPÉUTICO Individualizar en función de: Situación clínica Situación inmunológica Tipo de tratamiento Número de fracasos previos Resultados de los estudios de resistencia Disponibilidad de nuevos fármacos

PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (1) 1. Paciente con 2 AN: 2 nuevos AN + 1 NN + 1IP 1 NN + 1 IP/r 2 nuevos AN + 1 NN 2 nuevos AN + 1 IP

PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (2) 2. Paciente con 3 AN: 2 AN nuevos + 1 NN + 1 IP 2 AN nuevos + 1 NN 2 AN nuevos + 1 IP

PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (3) 3. Paciente con 2 AN + 1 NN: 2 AN nuevos + 1 IP ( preferible IP/r) ?

PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (4) 4. Paciente con 2 AN + 1 IP: Fracaso relacionado con potencia antiviral, farmacocinética y resistencias: 2 AN nuevos + 1 NN + nuevo IP/r 2 nuevos AN + 2 IP ó IP/r Fracaso relacionado con problemas de adherencia: 2 nuevos AN + 1 NN

PAUTAS DE RESCATE: TRAS MÁS DE UN FRACASO Recomendaciones: Al menos 2 fármacos nuevos a los que el virus sea sensible Reciclamiento de fármacos previamente usados sin evidencia de resistencias Evitar la adición de un único fármaco nuevo

ADHERENCIA AL TRATAMIENTO Definición de adherencia Importancia Factores predictores de la adherencia Métodos para valorar adherencia Estrategias para mejorar la adherencia

ADHERENCIA Definición: “Capacidad del paciente de implicarse correctamente en la elección, inicio y control del TAR que permita mantener el cumplimiento riguroso del mismo con el objetivo de conseguir una adecuada supresión de la replicación viral”. 2. Importancia (estudio GEEMA): La falta de adherencia es la 1ª causa de fracaso terapéutico. Para que TAR sea efectivo es necesaria una adherencia del 95%. Relación con mortalidad, desarrolo de resistencias, nº ingresos y evolución a SIDA. En España 20-50% inadecuada adherencia.

LA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO ES VITAL For most diseases such as DM, or HTN, 80-90% adherence would be adequate, but not with HIV. As can be seen in this slide, adherence is truly a matter of life and death: As Adherence to HAART decreases from >75% to less than 75%, one year morality increases from 2% to nearly 10%. Hogg, et al. AIDS 2002;16:1051

¿QUE GRADO DE ADHERENCIA SE PRECISA? % Viral Load Suppression This study by Paterson et al which was reported in the Annals of Internal Medicine, evaluated adherence, as measured by MEMS caps and VL suppression. They demonstrated a dose response relationship with adherence and chance of VL suppression. Most HIV providers at this point recommend at least 95% adherence to HAART to achieve adequate VL suppression. % Prescribed doses taken (MEMS Caps) Paterson et al. Ann Intern Med 2000;133:21

3.FACTORES QUE INFLUYEN EN ADHERENCIA: 1. Del individuo 2. De la enfermedad 3. Del régimen terapéutico 4. Equipo asistencial y sistema sanitario

MALA ADHERENCIA BUENA ADHERENCIA Enfermedad mental Educación inadecuada del paciente Consumo activo de drogas y/o alcohol Efectos 2arios de fármacos Miedo de aparición de cambios morfológicos Pauta de tratamiento compleja Mala relación médico-paciente Falta de acceso a seguimiento correcto y a medicación Apoyo emocional Capacidad del paciente para incluir medicación en su vida diaria Comprensión de que la mala adherencia lleva al desarrollo de resistencias Reconocimiento de la importancia de la toma de medicación

EFECTOS ADVERSOS DE TAR AN NN IP Grupo-específicos Acidosis láctica Esteatosis hepática Lipodistrofia Dislipemia Exantema Hipertransaminasemia Dislipemia (↑ TG, ↑col, ↓HDL) R insulina Lipodistrof Osteopen? Osteonecr?

ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS ZIDOVUDINA Mielodepresión, anemia macrocítica, fiebre, miopatía mitocondrial. DIDANOSINA Neuropatía periférica, pancreatitis, hiperuricemia, PTT. (no mielotóxico!!!) ZALCITABINA Mielotoxicidad, neuropatía periférica, pancreatitis. ESTAVUDINA Mielotoxicidad débil, neuropatía, ↑enzimas hepáticas, pancreatitis. LAMIVUDINA = que zalcitabina. El mejor tolerado. ABACAVIR Reacciones hipersensibilidad

NO ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS DELAVIRDINA Rash cutáneo, anomalías en la función hepática. NEVIRAPINA (= que Delavirdina) EFAVIRENZ Mareos, sueños vívidos, teratogenia.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA SAQUINAVIR Náuseas. (el mejor tolerado pero el menos potente de los IP) RITONAVIR Náuseas, dolor abdominal. INDINAVIR Nefrolitiasis, hiperbilirrubinemia indirecta. NELFINAVIR Diarrea. AMPRENAVIR Dispepsias, hepatotoxicidad. LOPINAVIR

4. MÉTODOS DE EVALUACIÓN DE LA ADHERENCIA DIRECTOS: 1. Concentraciones plasmáticas de fármacos. 2. Evolución clínica y datos analíticos. INDIRECTOS: 1. Valoración del profesional sanitario (sobreestima). 2. Sistemas de control electrónico (MEMS o EDEM). 3. Recuento de la medicación. 4. Registros de dispensación. 5. Cuestionarios (SMAQ). 6. Combinaciones de métodos. %Adh= U disp-Udev/Upautadas

CUESTIONARIO ADHERENCIA SMAQ 1. Alguna vez ¿Olvida tomar la medicación? Si No 2. ¿Toma siempre los fármacos a la hora indicada? Si No 3. Alguna vez ¿Deja de tomar los fármacos si se siente mal? Si No 4. ¿Olvidó tomar la medicación durante el fin de semana? Si No 5. En la última semana ¿cuántas veces no tomó alguna dosis? A: ninguna B: 1 - 2 C: 3 - 5 D: 6 - 10 E: más de 10 6. Desde la última visita ¿Cuántos días completos no tomó la medicación? Días:…. 1. NO adherente: 1: SI, 2: NO, 3: SI, 4:SI, 5:C, D o E, 6: >2 días. Dicotómico, cualquier respuesta en el sentido de no adherente se considera no adherente. 2. La pregunta 5 se puede usar como semicuantitativa: A: 95 - 100 % B: 85-94 % C: 65-84 % D: 30-64 % E: < 30 %

5. ESTRATEGIAS PARA MEJORAR ADHERENCIA 1. Estrategias de APOYO Y AYUDA (Equipo Sanitario) 2. Estrategias de INTERVENCIÓN (Información individualizada, TDO) 3. Estrategias en la PAUTA TERAPEUTICA (Simplificación de TAR)

SIMPLIFICACIÓN DEL TAR EFICAZ 1. Disminuir el número de fármacos. 2. el número de comprimidos/d. 3. el número de tomas/d. 4. Características organolépticas.

“Con la enfermedad he aprendido cosas que de otra forma no hubiera aprendido en toda mi vida” (GOETHE)

BIBLIOGRAFÍA Recomendaciones de GESIDA (Grupo de Estudio Sobre SIDA). Plan nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por VIH 2004.

FIN (Aplausos)

CONSENSO INTERNACIONAL “The time has come for common ground on preventing sexual transmission of HIV” The Láncet, 27 Nov 04. >150 expertos en el tema de 36paises: -Conocidos científicos. -Directivos de programas de VIH de la OMS. -Directivos de programas de VIH de países afectados como Etiopía, India, Jamaica y Uganda. -Representantes de distintas ONG que combaten el SIDA. A: Abstinence (Abstinencia) B: Be Faithfull (Se Fiel) C: Condom (Condón) Disminuye el riesgo ¡¡¡NO LO ELIMINA!!!

The LANCET (“ABC”) www.thelancet.com

PREGUNTAS ¿?