Tratamiento de las micosis sistémicas

Hongos Levaduras Ovales Se reproducen por gemación Mohos Estructuras tubulares denominadas HIFAS que crecen mediante ramificación y extensión longitudinal.

HONGOS DIMORFICOS Crecen en el huesped como levaduras pero in vitro a temperatura ambiente lo hacen como hifas. HISTOPLASMA BLASTOMYCES ESPOROTRICOSIS COCCIDIOMICOSIS PARACOCCIDIOMICOSIS CROMOBLASTOSIS

Reproducción Formación de esporas

Diagnóstico Examen microscópico: Gram: solo candida es Gram positivo. Tinción de calcofluor + microscopia de fluorescencia: esputo, lavado broncoalveolar, pus Tinta china: detección de criptococo en L.C.R. Biopsias: metenamina de plata.

Gram

Calcofluor

Tinta China

Metenamina de plata: Cortex cerebral. Scedosporium prolificans

Diagnóstico Cultivo: Serología: Medios habituales: candida. Resto: cultivos de lisis-centrifugación y siembra en medio sólido. Serología: Criptococo. Detección de Antígeno en suero o L.C.R. Histoplasma: Detección de Antígeno en orina o suero

Micosis sistémicas en España CRIPTOCOCO CANDIDA ASPERGILLUS

Micosis sistémicas en el mundo COCCIDIODES P. MARNEFFEI HISTOPLASMA

Mecanismo de acción de los antifúngicos Inhibición de la síntesis de Ergosterol AZOLES Unión irreversible con Ergosterol Anfotericina B Inhibición de la síntesis proteíca 5-Flucitosina Inhibición síntesis de componentes de la pared fúgica Caspofungina

ANFOTERICINA B

Anfotericina B Producida por Mecanismo de acción Streptomices nodosum. Mecanismo de acción Unión con el ergosterol de la membrana fúngica   permeabilidad de la membrana. Muy lipofílica: insoluble en agua a pH fisiológico Formas Deoxicolato Liposomales

Anfotericina B Deoxicolato: Farmacología Los niveles sanguineos no estan influenciados por el fallo renal, hemodiálisis o hepático. Penetra poco las meninges y en el humor vítreo. Buena concentración pleural, peritoneal y articular. Se almacena en el higado y en otros organos y re-entra en la circulacion lentamente. La mayor parte de la droga es degradada in situ apareciendo muy poca en la bilis o en la orina. No se ha podido demostrar un valor clínico a la medición del nivel de AB en líquidos biológicos

Anfotericina B Deoxicolato: Indicaciones Buena respuesta Histoplasmosis Blastomicosis Paracoccidioidomicosis Candidiasis Criptococosis Peor respuesta Coccidioidomicosis Esporotricosis extraarticular Aspergilosis Mucormicosis. Muy mala respuesta Cromoblastomicosis, micetoma y pseudallescheriasis

Anfotericina B Deoxicolato: Toxicidad (“Anfoterrible”) Reacciones agudas (30-45 min tras infusión) Escalofriós, fiebre y taquipnea. (Premedicación?: paracetamol, difenhidramina o meperidino) Nefrotoxicidad:  dosis-dependiente de la filtración glomerular Vasoconstricción arteriolar, Pérdida de potasio y bicarbonato, Inhbición de la eritropoyetina Destrucción de las células tubulares renales

“Intentar administrar AB deoxicolato a un adulto sin causar empeoramiento de la función renal conducirá generalmente a una terapia inadecuada”

Anfotericina B Deoxicolato: Toxicidad Alteraciones hidroelectrolíticas Hipopopotasemia. Acidosis tubular renal. Alteraciones hematológicas Anemia normocítico-normocrómica. Otras Flebitis (vía periférica) Naúseas, vómitos, anorexia.

Anfotericina B Deoxicolato: Administración Glucosado 5% durante MINIMO: 2-4 horas. Si es posible prehidratar al paciente.

Anfotericina B Deoxicolato: Dosis Candidiasis esofágica 0,3 mg/Kg/día. Criptococosis, Blastomicosis, Histoplasmosis diseminada, Coccidiomicosis y Esporitricosis extracutánea 0,5 mg/Kg/día Mucormicosis. Aspergilosis invasiva 1-1,5 mg/Kg/día Pacientes neutropénicos que reciben tratamiento empírico 0,5-1 mg/Kg/día

ANFOTERICINAS LIPIDICAS Anfotericina B complejo lipídico: Abelcet® Anfotericina B liposómica: Ambisome ® Anfotericina B dispersión coloidal: Amphocil® No comercializada en España.

LIPOSOMAS

ANFOTERICINAS LIPIDICAS Todas causan menos nefrotoxicidad. Menos reacciones febriles. Dosis óptima no establecida. No consenso definitivo en su utilización como tratamiento de primera línea. Indicaciones (FDA): Creatinina > 2,5 mg/dL Toxicidad grave o persistente refractaria a la premedicación. Progresión de la enfermedad después de la administración de 500 mg de deoxicolato.

5-Flucitosina Analogo fluorinado de la citosina. Inhibidor síntesis proteíca Absorcion desde el TGI: rapida y completa (cápsulas). En el LCR se alcanza el 74% de la concentracion serica. Toxicidad (Con Anfotericina B) Leucopenia. Trombopenia. Enterocolitis. Se pueden medir niveles. Indicaciones Candidiasis, criptococosis, cromomicosis (Droga de elección ¡Usada sola favorece la aparicion de resistencias! Prácticamente simpre con Anfotericina B.

Azoles Inhiben síntesis de Ergosterol Lanosterol demetilasa o 14-esterol demetilasa. Atomos de N en anillo imidazolico 2  Imidazoles: Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol 3  Triazoles: Fluconazol, Itraconazol Menos impacto en la síntesis hormonal humana y menos hepatotoxicidad

KETOCONAZOL

Ketoconazol Absorción oral variable. Requiere ácido gástrico. Indicaciones: Histoplasmosis y blastomicosis (no inmunocomprometidos). Paracoccidiomicosis. Coccidiomicosis diseminada no meningea. No es util para la criptococosis. Toxicidad: Anorexia, nauseas, vomitos. Depresion dosis-dependiente de la testosterona serica y de la respuesta de cortisol estimulada por ACTH. Hepatitis

FLUCONAZOL

Fluconazol Absorción oral muy buena. Tras su ingestion > 80% puede encontrarse en la circulacion. Concentraciones en LCR son 70% de las sericas. 80% eliminación urinaria. Formulaciones: tableta, suspensión e intravenoso

Fluconazol Indicaciones: Toxicidad: Candidiasis esofagica (SIDA). Candidemia no neutropenicos, no severamente inmunocomprometidos: 400 mg/d x 10-14 días tras quedarse afebril Meningitis criptococica. Profilaxis de la candidiasis durante la preparación para el transplante de médula ósea. En otros neutropénicos no está indicada como profilaxis. No cubre Aspergillus ni Mucormicosis Menos eficaz que Itraconazol para Blasto, Histo y Esporotricosis Toxicidad: Infrecuente. Naúseas, vómitos, alopecia

ITRACONAZOL

Itraconazol Absorción oral depende de la acidez gástrica  con alimentos y ácido Pobre penetración en LCR. Dudosa su utilidad en afectación de SNC. Metabolismo hepático. Prácticamente no eliminación urinaria Formulaciones: cápsulas, solución oral e intravenoso Indicaciones: Blastomycosis, Histoplasmosis, Candidiasis, Coccidioidomicosis, Sporotricosis, Pseudallescheriasis y algunos casos of Aspergillosis. Toxicidad: Naúseas, discomfort abdominal, hipokalemia, edema

Itraconazol Dosificación: Formulación intravenosa Candidiasis orofaríngea/esofágica: 100-200 mg/día. Micosis profundas: Dosis inicial de 600 a 800 mg diarios durante 3 días seguidos de 200 a 400 mg día de forma contínua durante 6 a 12 meses. Se pueden medir niveles plasmáticos. Formulación intravenosa Si dudas de absorción. Pseudallescheriasis

VORICONAZOL Triazol. Oral, i.v. Muchas interacciones. Indicación aprobada: aspergilosis invasiva y candida resistente a fluconazol. Indicaciones Aspergillosis Posiblemente fármaco de elección para Pseudallescheriasis. Fusarium Más activo que Fluconazol e Itraconazol para Candida glabrata y krusei

CASPOFUNGINA Equinocandina. Inhibidor de la síntesis de glucanos de la pared fúngica (1,3--D-glucano) IV. Indicaciones Aspergilosis invasiva en pacientes sin respuesta o intolerantes a otros fármacos. Candidemia (fármaco de segunda elección detrás de los azoles)

CANDIDA

Candidiasis diseminada y candidemia Sustitución de catéteres!!

Candidiasis diseminada y candidemia Fondo de ojo Primera Línea Fluconazol i.v. o p.o. Anfotericina B deoxicolato i.v. ± Flucitosina (casos graves) Segunda Línea Anfotericinas lipídicas

Suceptibilidad de Candida sp Imprescindible realizar antifungigrama!

Candidiasis diseminada y candidemia Muy importante conocer la epidemiología de cada hospital. Paciente estable que no ha recibido azoles Fluconazol:  6 mg/kg/día (p.e., 400 mg/día si 70 kg) Paciente inestable o neutropénico sin identificación de sp de candida Anfotericina B deoxicolato: 0,7 mg/Kg/día C. albicans, C. tropicalis, and C. Parapsilosis Fluconazol o Anfotericina Glabrata: Anfotericina Krusei: Anfotericina Lusitanie: Fluconazol

Candidiasis diseminada y candidemia: Duración de tratamiento 2 semanas después del último hemocultivo positivo y cuando ya se han resuelto todos los datos de infección Afectación visceral o diseminación hematógena constatada (¡Fondo de ojo!): prolongar hasta 4 semanas.

Candidemia refractaria o Intolerancia a antifúngicos convencionales Caspofungina Anfotericinas lipídicas Voriconazol

Candidiasis hepatoesplénica Fluconazol 400 mg/d (clínicamente estables no profilaxis con azoles) Anfotericina B (0,7 mg/Kg/día) Mínimo 6 sem. Hasta calcificación o resolución de las lesiones

Candidiasis Urinaria Candiduria asintomática: No debe tratarse. Sintomática, neutropénico, transplante renal, manipulación urológica: Debe tratarse Fluconazol po o iv 200 mg/día (7-14 días) Anfotericina B 0,3-1 mg/Kg/día 1-7 días. Pacientes transplantador renales: prueba de imagen precoz.

Candidiasis Esofágica Fluconazol po 200-400 mg/día (14-21 días)

Endoftalmitis Candidiásica Coriorretinitis que aparece en el contexto de una infección diseminada por Candida, 20% de las candidemias) Fluconazol o Anfotericina min 4 semanas. Endoftalmitis (habitualmente postquirúrgica en relación con cuerpo extraño) Aspirado del humor vítreo. Vitrectomía precoz con instliación de Anfotericina B local continuado con antifúngico por vía sistémica durante 6-8 semana.s

Endocarditis Endocarditis Cirugía cardíaca, ADVP, uso prolongado de catéteres iv o patología valvular subyacente. Tto médico-quirúrgico. Cirugía precoz Anfo B deoxicolato + 5FC

NEUTROPENIA FEBRIL EN PACIENTES CON CANCER Tto antifúngico se instaura tras 5-7 días de fiebre persistente a pesar de antibacterianos. En investigación Anfotericina B deoxicolato. Anfotericina liposomal. Voriconazol.

ASPERGILOSIS PULMONAR INVASIVA

ASPERGILOSIS PULMONAR INVASIVA Tratamiento de los factores predisponentes + Fármacos + Cirugía (tambíen útil para el diagnóstico). Muchas veces tratamiento empírico. Voriconazol. Anfotericina liposomal si deterioro de función renal (5-7,5 mg/Kg/día) Anfotericina B deoxicolato 1-1,5 mg/Kg/día. Itraconazol. Tratamiento de continuación en pacientes que responden a tto iv. Absorción! Duración de tratamiento según respuesta clínica Caspofungina Cirugía

CRIPTOCOCO

CRIPTOCOCOSIS Elección de tratamiento: Localización de la infección. Estado inmunitario del paciente. Pulmonar & Paciente inmunocompetente Observación Sintomático: Fluconazol 200-400 mg/día 4-6 meses

Enfermedad Criptococo (No VIH) PULMONAR Síntomas leves o moderados Fluconazol 200-400 mg/día 6-12 meses Itraconazol 200-400 mg/día 6-12 meses Anfotericina B 0,5-1 mg/Kg/día (total 1.000-2000 mg) Síntomas graves Tratar como enfermedad del SNC SNC Inducción/consolidación: Anfotericina B 0,7-1 mg/Kg/día + Flucitosina 100 mg/Kg/día 2 semanas  Fluconazol 400 mg/d 10 semanas Anfotericina B, 0,7-1 mg/Kg/día + Flucitosina 100 mg/Kg/día 6-10 semanas Tratamiento de la HTIC

CRIPTOCOCOSIS MENINGEA

Enfermedad Criptococo (VIH) PULMONAR Fluconazol 200-400 mg/día prolongado Itraconazol 200-400 mg/día prolongada SNC Inducción/consolidación: Anfotericina B 0,7-1 mg/Kg/día + Flucitosina 100 mg/Kg/día 2 semanas  Fluconazol 400 mg/d 10 semanas Mantenimiento Fluconazol 200 mg/día indefinido

MUCORMICOSIS

MUCORMICOSIS Principales manifestaciones clínicas Tratamiento Rinocerebral (diabéticos) Pulmonar Tratamiento Cirugía precoz. Anfotericina B se considera tratamiento complementario

FUSARIOSIS SCEDIOSPORUM Infecciones localizadas o diseminadas (neutropenia grave o inmunosupresión severa). Voriconazol. Anfotericina B. Recuperación de neutropenia

Espectro