P(n)=[(2n)!/ i! (2N-i)!] (m(1+s)/NW )i [1-( m(1+s)/NW)2N-I] K = 2N x (1/2N) =  Heq = 4N / (4N + 1) Teoría Neutralista Ns << 1 T = 4Ne P = (1-e-2s)/(1-e-2Ns) P = 1/2N Ns >> 1

Estructura genética de las Poblaciones Escuela Equilibrada Selección equilibradora Escuela Clásica Selección purificadora A1 B2 C3 D2 E3 + + + + + + + + + + + - + + A2 B3 C4 D2 E5 Resultado: loci homocigotas Resultado: loci heterocigotas VARIABILIDAD VARIABILIDAD

Los datos electroforéticos indicaron que: Escuela Equilibrada Selección equilibradora Escuela Clásica Selección purificadora A1 B2 C3 D2 E3 + + + + + + + + + + + - + + A2 B3 C4 D2 E5 Resultado: loci homocigotas Resultado: loci heterocigotas VARIABILIDAD VARIABILIDAD

Molecular Evolution” (1983) Motoo Kimura “The Neutral Theory of Molecular Evolution” (1983)

¿Qué significa neutralidad selectiva ¿Qué significa neutralidad selectiva? s = 0 ó ~ 0 Esta definición es muy estricta, mejor es una definición operacional: son mutaciones cuyo efecto sobre el fitness es tan parecido que su destino lo gobierna el azar siendo más realistas y generales s << 1/2N Si s = 0,001 las frecuencias variarán al azar si N < 500 Pero si N = 5000 predominará la selección natural Selección Natural Deriva Génica

EVOLUCION MOLECULAR Teoría de la Evolución Neutra Teoría Sintética de la Evolución DERIVA SELECCIÓN POSITIVA SELECCIÓN PURIFICADORA SELECCIÓN POSITIVA (+ EQUILIBRADORA)

Propuestas y resultados derivados de la Teoría Neutralista de la Evolución Molecular Las poblaciones naturales son mucho más variables de lo que se esperaba. La divergencia de secuencias de proteínas proporcional al tiempo aproximado de divergencia entre especies. Se corroboró que la evolución morfológica, mejor conocida, es errática en su ritmo. La tasa de evolución guarda relación inversa con la importancia funcional del gen, región, o clase de cambio considerada

Propuestas y resultados derivados de la Teoría Neutralista de la Evolución Molecular Las poblaciones naturales son mucho más variables de lo que se esperaba. La divergencia de secuencias de proteínas proporcional al tiempo aproximado de divergencia entre especies. Se corroboró que la evolución morfológica, mejor conocida, es errática en su ritmo. La tasa de evolución guarda relación inversa con la importancia funcional del gen, región, o clase de cambio considerada

Teoría Neutralista vs seleccionista Ojo!!! La TN no postula que la morfología, la fisiología o el comportamiento evolucionaron por DG Reconoce que el papel principal de la SN es purgar las variantes deletéreas, Simplemente sostiene que la mayoría de las variantes que se fijan a nivel molecular lo hacen al azar Una consecuencia del modelo de evolución por el equilibrio deriva-mutación es

6 alelos ¿cuál es la probabilidad de fijación de uno de ellos? Sustitución alélica organismos haploides 6 alelos ¿cuál es la probabilidad de fijación de uno de ellos?

Sustitución alélica Cálculo de la tasa de evolución neutra: Probabilidad de fijación P = 1/2N (diploide) La aparición de nuevas mutaciones por generación 2N  La tasa de evolución es K = 2N x (1/2N) = 

Una tasa de evolución molecular constante Hay un recambio (reemplazo o sustitución) regular (a tasa constante) de variantes a lo largo del tiempo.

La SN no puede producir este patrón ya que el ambiente también debería estar cambiando a tasa constante la evolución morfológica no procede a tasa constante

Una tasa de evolución molecular constante Hay un recambio (reemplazo o sustitución) regular (a tasa constante) de variantes a lo largo del tiempo. TIC-TAC -- TIC-TAC RELOJ MOLECULAR

Tasa constante de sustitución aminoacídica en la α-globina Relaciones filogenéticas entre 8 especies de vertebrados y los tiempos aproximados de su divergencia evolutiva

Una tasa de evolución molecular constante Hay un recambio (reemplazo o sustitución) regular (a tasa constante) de variantes a lo largo del tiempo. Sp 1 Sp 2 K =  D = 2  t t D: divergencia 16

Propuestas y resultados derivados de la Teoría Neutralista de la Evolución Molecular Las poblaciones naturales son mucho más variables de lo que se esperaba. La divergencia de secuencias de proteínas proporcional al tiempo aproximado de divergencia entre especies. Se corroboró que la evolución morfológica, mejor conocida, es errática en su ritmo. La tasa de evolución guarda relación inversa con la importancia funcional del gen, región, o clase de cambio considerada

La tasa de evolución es K = 2N x (1/2N) =  En tanto que la divergencia es D = 2  t Entonces vamos a analizar genes. Tomemos una muestra al azar y vemos que resultados tenemos Resultados NO IDENTICOS entre ellos

¿Todos los genes divergen a la misma velocidad (tasa)? Porcentaje de cambios aminoacídicos

K =  Tasa de evolución K = f x T = o ¿Cuál es el significado de f ? ¿qué es un “constraint”? Mutaciones sinónimas, pseudogenes. Funcionalidad y secuencia de aminoácidos Fracción neutra 20

¿ Qué pasa cuando se compara un gen?

Propuestas y resultados derivados de la Teoría Neutralista de la Evolución Molecular Las poblaciones naturales son mucho más variables de lo que se esperaba. La divergencia de secuencias de proteínas proporcional al tiempo aproximado de divergencia entre especies. Se corroboró que la evolución morfológica, mejor conocida, es errática en su ritmo. La tasa de evolución guarda relación inversa con la importancia funcional del gen, región, o clase de cambio considerada

H = 4N ¿Qué pasa con la heterocigosidad en el equilibrio? Puede demostrarse matemáticamente que, bajo el modelo de equilibrio mutación –deriva los heterocigotas se calculan a partir de la siguiente ecuación H = 4N Donde N es el tamaño efectivo poblacional  es la tasa de mutación por sitio nucleotídico por generación ¿Qué pasa con la heterocigosidad en el equilibrio? H = 4N o/4N o+1 si llamo  = 4N o entonces H =  /  + 1

Esto implica que el polimorfismo es una fase transitoria El modelo postula un tiempo de fijación de la variante neutra y el tiempo promedio que transcurre entre 2 sustituciones (fijaciones) consecutivas que será : 1/μ Tiempo requerido para la fijación Tiempo medio entre eventos de fijación Polimorfismo Esto implica que el polimorfismo es una fase transitoria 24

Problemas con la TN El reloj molecular no parece ser suficientemente constante Los niveles de heterocigosidad son similares entre especies (a pesar de las notables diferencias en N) y demasiado bajos en especies con N grande Los niveles de polimorfismo y las tasas de evolución no muestran la relación predicha … sin embargo, la TN es la hipótesis nula de la evolución molecular

Teoría de la coalescencia

2. Genealogies and the tree of life Imaginemos una población grande. Millones de individuos y muchas generaciones!!! ... Present ... Time ... : . : . : . Past

2. Genealogies and the tree of life Present 22 individuos 18 ancestros Sin descendientes Time

2. Genealogies and the tree of life Present Considerando solamente los ancestros de la muestra se pueden simplificar mucho las cosas. Es posible identificar y “localizar” el ACMR “Ancestro Común Más Reciente” o MRCA (por su sigla en ingles) Time

2. Genealogies and the tree of life Tener un ancestro común es un proceso aleatorio. Así como lo es la Mutación Al comparar las secuencias de ADN de una muestra de individuos detectamos sitios polimórficos (segregantes) y no variables

Si las mutaciones se mapean en la genealogía, pueden servir para dividirla en subgrupos (representados por colores diferentes)

2. Genealogies and the tree of life Present TCGAGGTATTAAC TCTAGGTATTAAC Time mutation Most recent common ancestor (MRCA)

2. Genealogies and the tree of life Present TCGAGGTATTAAC TCTAGGTATTAAC Time mutation Most recent common ancestor (MRCA)

2. Genealogies and the tree of life Present TCGAGGTATTAAC TCTAGGTATTAAC TCGAGGCATTAAC TCTAGGTGTTAAC TCGAGGTATTAGC TCTAGGTATCAAC * ** * * Time Most recent common ancestor (MRCA)

4N =   Parámetro mutacional de la teoría mutacionista Diferentes estimadores  (w) y θ (π) que deben coincidir en su valor, si los supuestos del modelo W-F se cumplen  θ (π) θ (w) θ estima # sitios segregantes diversidad genética promedio Sensible sólo # sitios segregantes frecuencias T T C T G G C C C 1 . . . . . . . . . 2 . . . . . C . . . 3 . C . . A A . . . 4 . . .. T . T . T

Evaluando la Teo Neutralista D = θ (π) - θ (w) historia poblacional D influenciado por Selección natural D = 0 evolución neutral en una población en equilibrio NO selección NO crecimiento o contracción poblacional D ≠ 0 ????

D < 0 D = θ (π) - θ (w) < 0 θ (π) θ (w) θ estima diversidad genética promedio # sitios segregantes Sensible frecuencias sólo # sitios segregantes Por barrido selectivo las frecuencias (diversidad) disminuye más de lo esperado que por cambios neutros Por expansión poblacional habrá muchas variantes en baja frecuencia D < 0

Selección Positiva: Eliminación de la variación ligada. Cambio adaptativo. Novedades evolutivas. Eliminación de la variación ligada. Si la evolución se acelera entonces podemos tener que Ka/Ks > 1 Ka cambio no sinónimo Ks cambio sinónimo

D > 0 D θ (π) - θ (w) > 0 θ (π) θ (w) θ estima diversidad genética promedio # sitios segregantes Sensible frecuencias sólo # sitios segregantes Por SN equlibradora las frecuencias (diversidad) aumenta más de lo esperado (por cambios neutros) Cuando 2 poblaciones se ponen en contacto habrá un exceso de variantes en frecuencia intermedia D > 0

¿¿¿Cómo diferenciar eventos demográficos de eventos selectivos ??? Número de genes afectados por selección natural Número de genes afectados por deriva génica

Hay muchas pruebas estadisticas