ANTIPSICÓTICOS: Una Actualización Luis Gomis Fletcher Psiquiatra. UHP. Hospital Virgen de los Lirios Alcoy

Indice Conceptos generales Clasificacion de los Antipsicoticos Manejo Practico de Antipsicoticos Atipicos.

ANTIPSICÓTICOS Grupo farmacologico en que se incluyen farmacos para el tratamiento de la psicosis. Sin embargo, son farmacos que en la practica clinica habitual y en las guias terapéuticas se prescriben para múltiples condiciones psiquiátricas: Trastorno bipolar (en ambas fases), trastornos depresivos, trastornos de ansiedad, trastornos somatomorfos, trastornos del espectro autista, trastornos de la personalidad, trastornos de conducta. Asimismo, forma parte del arsenal terapéutico imprescindible en el tratamiento de condiciones no psiquiátricas, en el tratamiento sintomatico del sindrome confusional agudo, y de sintomas psiquiatricos y trastornos conductuales de trastornos organicos (neurológicos y sistémicos)

Neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro AREA MESOCORTICAL o CORTEX PREFRONTAL AREA MESOLÍMBICA AREA NIGROESTRIATAL AREA TUBEROINFUNDIBULAR La esquizofrenia y el trastorno bipolar son enfermedades mentales asociadas a una neurotransmisión dopaminérgica alterada en el cerebro

La hipotesis integrada de la dopamina en la esquizofrenia mesocortical De: Stahl, S.M. “Stahl Ilustrados. Antipsicóticos” Cambridge University Press. 2009

Actividades de las vías dopaminérgicas

Hipótesis dopaminérgica en la manía bipolar HIPERACTIVIDAD MESOLÍMBICA HIPERACTIVIDAD MESOCORTICAL Psicosis Exceso de energía y pensamiento acelerado Deterioro cognitivo HIPERACTIVIDAD NIGROESTRIATAL Actividad motora excesiva NORMOACTIVIDAD TUBEROINFUNDIBULAR La manía bipolar está asociada a un exceso de neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro

Clasificación Clásicos Típicos, “Neurolépticos” Nuevos, Atípicos. Clorpromazina Haloperidol Flufenazina* Tioridacina Loxapina Perfenacina Nuevos, Atípicos. Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasidona

Antipsicóticos Típicos: HALOPERIDOL Bloqueo D2 fuerte y prolongada Bloqueo inespecífico D2 De: Stahl, S.M. “Stahl Ilustrados. Antipsicóticos” Cambridge University Press. 2009

Antipsicóticos Atípicos: Características Se diferencian de los tipicos en propiedades clinicas (menor incidencia de SEP y mejor eficacia en sintomas negativos) y por 4 caractersticas farmacologicas: Antagonismo D2 + Antagonismo 5HT2A Union debil y disociación rápida al receptor D2 Posibilidad de agonismo parcial D2 Agonismo parcial o completo 5HT1A, que incrementa liberacion de dopamina (mejoria en sintomas cognitivos, afectivos y negativos, y menor incidencia de SEP) y reduccion de liberacion de glutamato (reduccion indirecta de sintomas positivos). De: Stahl, S.M. “Stahl Ilustrados. Antipsicóticos”. Cambridge University Press. 2009

Antipsicoticos atipicos. Perfil farmacologico A: Una caracteristica de los Antipsicoticos Atipicos es su amplio perfil farmacologico El receptor “X” representa las acciones sin aclarar que algunos atipicos tienen sobre el sistema de la insulina, cambio de resistencia a insulina y aumento de trigliceridos en ayunas. B: Propiedades que contribuyen a efectos terapeuticos C: Propiedades que contribuyen a efectos secundarios. De: Stahl, S.M. “Stahl Ilustrados. Antipsicóticos”. Cambridge University Press. 2009

Clozapina

Olanzapina

Quetiapina

Asenapina

Risperidona

Paliperidona

Ziprasidona

Aripiprazol

ANTAGONISTA (olanzapina,etc) ¿Qué es el agonismo parcial? ACTIVIDAD INTRÍNSECA EN RECEPTORES D2 NEUROTRANSMISIÓN Activación completa Receptor AGONISTA (dopamina) 100% NO NEUROTRANSMISIÓN Sin activación del receptor ANTAGONISTA (olanzapina,etc) 0% AGONISTA PARCIAL (Aripiprazol*) EXISTE NEUROTRANSMISIÓN Activación parcial del receptor 30% Adaptado de Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:141. *Marder et al. Schizophr Res. 2003;61:123. *Lieberman et al; CNS Drugs 2004; 18 (4): 251-268

¿Qué es el agonismo parcial? Dopamina (100%) 100 Umbral teórico de Psicosis 50 Respuesta máxima (%) Aripiprazol (30%) Aripiprazol es el único antipsicótico atípico con actividad de agonista parcial en los receptores dopaminérgicos Cuando los niveles de dopamina disminuyen, la actividad agonista parcial de aripiprazol aumenta la transmisión de la dopamina, debido a un menor grado de ocupación de los receptores dopaminérgicos por la dopamina OLANZAPINA (0%) 10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 Concentración (M) Adaptado de Burris et al. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:381–389.

Aripiprazol: NEUROMODULADOR

Aripiprazol neuromodulador dopaminérgico Adaptado de Carlsson. Neuropsychopharmacology. 1988;1:179; Carlsson. Science. 2001;294:1021. Adaptado de Marder et al. Schizophr Res. 2003;61:123. Lieberman et al; CNS Drugs 2004; 18 (4): 251-268

¿Cuál es el efecto del agonista parcial en la esquizofrenia? Agonista parcial en las areas HIPOdopaminérgicas, actúa como estimulador los receptores de dopamina Agonista parcial en las areas HIPERdopaminérgicas, actúa como inhibidor de los receptores de dopamina HIPOACTIVIDAD MESOCORTICAL HIPERACTIVIDAD MESOLÍMBICA DA DA Síntomas negativos Deterioro cognitivo Síntomas positivos NORMOACTIVIDAD NIGROESTRIATAL DA NORMOACTIVIDAD TUBEROINFUNDIBULAR DA

¿Cuál es el efecto del agonista parcial en la manía bipolar? Agonista parcial en las areas HIPERdopaminérgicas, actúa como inhibidor de los receptores de dopamina Agonista parcial en las areas NORMOdopaminérgicas, las mantiene intactas HIPERACTIVIDAD MESOLÍMBICA DA DA HIPERACTIVIDAD MESOCORTICAL HIPERACTIVIDAD NIGROESTRIATAL DA NORMOACTIVIDAD TUBEROINFUNDIBULAR DA

Aripiprazol: 3ª generación de APS Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Sertindol Ziprasidona 1ª GENERACIÓN Clorpromazina Haloperidol Flufenazina* Tioridacina Loxapina Perfenacina 1950 1980 2005 Kapur et al. Annu Rev Med. 2001;52:503; Worrel. Am J Health Syst Pharm. 2000;57:238; *Adaptado de Umezu et al. Pharmacol Biochem Behav, 2008; Jul. 31 (Epub ahead of print); **Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:141. **Adaptado de Burris et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302:381.

Multiple-treatments meta-analysis: characteristics 212 RCTs, 43,049 participants At least single-blind RCTs (94% double-blind) 4-12 weeks duration (requirement of MTM to have a homgeneous sample) Exclusion of studies in treatment resistant patients, patients with predominant negative symptoms 15 drugs: amisulpride, aripiprazole, asenapine, chlorpromazine, clozapine, haloperidol, iloperidone, lurasidone, olanzapine, paliperidone, quetiapine, risperidone, sertindole, ziprasidone, zotepine or placebo Mean age 38.4 (SD 6.9), mean duration of illness 12.4 (SD 6.6) years, nine first-episode studies Leucht et al. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62

Network meta-analysis of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia (212 studies, 43,049 participants) Aquí vemos representados por puntos la cantidad de estudios realizados con cada AP’s y las líneas representan los comparadorees de los estudios Leucht et al. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62

Overall efficacy of antipsychotic drugs vs placebo Overall change in symptoms Clozapine -0.88 (-1.03 to -0.73) Amisulpride -0.66 (-0.78 to -0.53) Olanzapine -0.59 (-0.65 to -0.53) Risperidone -0.56 (-0.63 to -0.50) Paliperidone -0.50 (-0.60 to -0.39) Zotepine -0.49 (-0.66 to -0.31) Haloperidol -0.45 (-0.51 to -0.39) Quetiapine -0.44 (-0.52 to -0.35) Aripiprazole -0.43 (-0.52 to -0.34) Sertindole -0.39 (-0.52 to -0.26) Ziprasidone -0.39 (-0.49 to -0.30) Chlorpromazine -0.38 (-0.54 to -0.23) Asenapine -0.38 (-0.51 to -0.25 Lurasidone -0.33 (-0.45 to -0.21) Iloperidone -0.33 (-0.43 to -0.22) SMD (95% Credible lnterval) -1 -0.5 Favours active drug como veíamos en la diapositiva inicial, la discusión actual en cuanto al tratamiento de la esquizofrenia es: La parte nuclear de nuestro tratamiento va a ser la sintomatología positiva? O tiene prioridad la funcionalidad, calidad de vida, normalización.. del pacient? Para contestar esto desde el punto de vista farmacológico debemos valorar la eficacia en la eliminación de los síntomas que tienen los AP’s y su tolerabilidad. Por ello primero vemos esta gráfica donde se compara la eficacia de los distintos APs Leucht et al. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62

Overall efficacy of antipsychotic drugs vs placebo Overall change in symptoms Clozapine -0.88 (-1.03 to -0.73) Amisulpride -0.66 (-0.78 to -0.53) Olanzapine -0.59 (-0.65 to -0.53) Risperidone -0.56 (-0.63 to -0.50) Paliperidone -0.50 (-0.60 to -0.39) Zotepine -0.49 (-0.66 to -0.31) Haloperidol -0.45 (-0.51 to -0.39) Quetiapine -0.44 (-0.52 to -0.35) Aripiprazole -0.43 (-0.52 to -0.34) Sertindole -0.39 (-0.52 to -0.26) Ziprasidone -0.39 (-0.49 to -0.30) Chlorpromazine -0.38 (-0.54 to -0.23) Asenapine -0.38 (-0.51 to -0.25 Lurasidone -0.33 (-0.45 to -0.21) Iloperidone -0.33 (-0.43 to -0.22) SMD (95% Credible lnterval) -1 -0.5 Favours active drug Cohen= 0,22 Como hemos visto en la 5ª diapo, estos estudios muestran las diferencias en el efecto del tratamiento y hemos visto que un efecto Cohen de 0,22 es un efecto pequeño, y es lo que se puede ver cuando comparamos los Aps más usados en la práctica diaria, donde el único que tiene una diferencia en eficacia es la clozapina, el resto de AP’s tienen un efecto de eficacia similar. Visto esto queda claro que cuando pensamos en un AP’s lo que deberíamos valorar es su tolerabilidad, ya que como se ve en este metaanálisis las diferencias de efecto, exceptuando la clozapina, son mínimas. ¿Y qué ocurre cuando vemos los datos de tolerabilidad? Leucht et al. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62

Weight gain antipsychotic drugs vs placebo Weight gain SMD (95% Crl) Haloperidol 0.09 (-0.00 to 0.17) Ziprasidone 0.10 (-0.02 to 0.22) Lurasidone 0.10 (-0.02 to 0.21) Aripiprazole 0.17 (0.05 to 0.28) Amisulpride 0.20 (0.05 to 0.35) Asenapine 0.23 (0.07 to 0.39) Paliperidone 0.38 (0.27 to 0.48) Risperidone 0.42 (0.33 to 0.50) Quetiapine 0.43 (0.34 to 0.53) Sertindole 0.53 (0.38 to 0.68) Chlopromazine 0.55 (0.34 to 0.76) Iloperidone 0.62 (0.49 to 0.74) Clozapine 0.65 (0.31 to 0.99) Zotepine 0.71 (0.47 to 0.96) Olanzapine 0.74 (0.67 to 0.81) More Weight gain with placebo More Weight gain with active drug -0.5 1 1.5 Si valoramos el efecto de incremento de peso de los distintos AP’s, se ve claro que aquí si hay un efecto importante Leucht et al. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62

Weight gain antipsychotic drugs vs placebo Weight gain SMD (95% Crl) Haloperidol 0.09 (-0.00 to 0.17) Ziprasidone 0.10 (-0.02 to 0.22) Lurasidone 0.10 (-0.02 to 0.21) Aripiprazole 0.17 (0.05 to 0.28) Amisulpride 0.20 (0.05 to 0.35) Asenapine 0.23 (0.07 to 0.39) Paliperidone 0.38 (0.27 to 0.48) Risperidone 0.42 (0.33 to 0.50) Quetiapine 0.43 (0.34 to 0.53) Sertindole 0.53 (0.38 to 0.68) Chlopromazine 0.55 (0.34 to 0.76) Iloperidone 0.62 (0.49 to 0.74) Clozapine 0.65 (0.31 to 0.99) Zotepine 0.71 (0.47 to 0.96) Olanzapine 0.74 (0.67 to 0.81) More Weight gain with placebo More Weight gain with active drug -0.5 1 1.5 Cohen= 0,65 Si lo vemos con el valor cohen comparando los AP’s que menos efecto tienen en el incremento de peso vs los que más efecto tienen, se ve claramente un efecto medio-alto Leucht et al. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62

Meta-analysis of Weight Gain Liabilities: 4–10 Week Studies (n=72) Otros Metaanalisis especifican además la cantidad de peso adquirido por los pacientes según el AP’s utilizado Weight Gain (Kg) Allison et al. Am J Psychiatry 1999

EPS (use of antiparkinson medication): Antipsychotic drugs vs placebo Extrapyramidal side-effects OR (95%Crl) Clozapine 0.3 (0.12 to 0.62) Sertindole 0.81 (0.47 to 1.3) Olanzapine 1.00 (0.73 to 1.33) Quetiapine 1.01 (0.68 to 1.44) Aripiprazole 1.20 (0.73 to 1.85) IIoperidone 1.58 (0.55 to 3.65) Amisulpride 1.60 (0.88 to 2.65) Ziprasidone 1.61 (1.05 to 2.37) Asenapine 1.66 (0.85 to 2.93) Paliperidone 1.81 (1.17 to 2.69) Risperidone 2.09 (1.54 to 2.78) Lurasidone 2.46 (1.55 to 3.72) Chlorpromazine 2.65 (1.33 to 4.76) Zotepine 3.01 (1.38 to 5.77) Haloperidol 4.76 (3.70 to 6.04) 1 2 3 4 5 6 More extrapyramidal side-effects with placebo More extrapyramidal side-effects with active drug Si vemos los efectos en cuanto EPS ni siquiera necesitamos ver el valor cohen viéndose grandes diferencias entre los AP’s Leucht et al. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62

Prolactin increase: Antipsychotic drugs vs placebo Prolactin increase SMD (95% Crl) Aripiprazole -0.22 (-0.46 to 0.03) Quetiapine -0.05 (-0.23 to 0.13) Asenapine 0.12 (-0.12 to 0.37) Olanzapine 0.14 (+0.00 to 0.28) Chlorpromazine 0.16 (-0.48 to 0.8) Iloperidone 0.21 (-0.09 to 0.51) Ziprasidone 0.25 (0.01 to 0.49) Lurasidone 0.34 (0.11 to 0.57) Sertindole 0.45 (0.16 to 0.74) Haloperidol 0.70 (0.56 to 0.85) Risperidone 1.23 (1.06 to 1.40) Paliperidone 1.30(1.08 to 1.51) Amisulpride NA* More prolactin increase with placebo More prolactin increase with active drug -0.5 0.5 1 1.5 Clozapine NA Zotepine NA Y lo mismo en el caso de la prolactina donde se ve que incluso reduce los niveles de prolactina. Siendo la paliperidona la que más incremento de prolactina produce El aumento de prolactina puede asociarse con varios efectos adversos como amenorrea, galactorrea, disfunción sexual y osteoporosis. También existe la duda acerca de una posible relación con el cáncer de mama Leucht et al. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62

QTc prolongation: Antipsychotic drugs vs placebo QTc prolongation (95% Crl) Lurasidone -0.10 (-0.21 to 0.01) Aripirazole 0.01 (-0.13 to 0.15) Paliperidone 0.05 (-0.18 to 0.26) Haloperidol 0.11 (0.03 to 0.19) Quetiapine 0.17 (0.06 to 0.29) Olanzapine 0.22 (0.11 to 0.31) Risperidone 0.25 (0.15 to 0.36) Asenapine 0.30 (-0.04 to 0.65) Iloperidone 0.34 (0.22 to 0.46) Ziprasidone 0.41 (0.31 to 0.51) Amisulpride 0.66 (0.39 to 0.91) Sertindole 0.90 (0.76 to 1.02) Clozapine NA Chlopromazine NA Zotepine NA 1 0.5 -0.5 More QTc prolongation with placebo More QTc prolongation with active drug En cuanto a la prolongación QT Hubo cuatro antipsicóticos que no se asociaron con una prolongación significativa del intervalo QTc en comparación con placebo: lurasidona, aripiprazol, paliperidona, y asenapina; Leucht et al. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62

QTc prolongation: Antipsychotic drugs vs placebo Cohen= 1 QTc prolongation (95% Crl) Lurasidone -0.10 (-0.21 to 0.01) Aripirazole 0.01 (-0.13 to 0.15) Paliperidone 0.05 (-0.18 to 0.26) Haloperidol 0.11 (0.03 to 0.19) Quetiapine 0.17 (0.06 to 0.29) Olanzapine 0.22 (0.11 to 0.31) Risperidone 0.25 (0.15 to 0.36) Asenapine 0.30 (-0.04 to 0.65) Iloperidone 0.34 (0.22 to 0.46) Ziprasidone 0.41 (0.31 to 0.51) Amisulpride 0.66 (0.39 to 0.91) Sertindole 0.90 (0.76 to 1.02) Clozapine NA Chlopromazine NA Zotepine NA 1 0.5 -0.5 More QTc prolongation with placebo More QTc prolongation with active drug Vemos las diferencias marcadas La prolongación del QTc puede dar lugar a torsades de pointes, un tipo de arritmia potencialmente mortal, por ello es un factor muy importante a tener en cuenta en la elección de tratamiento antipsicótico, sobre todo cuando la muerte súbita en esta población es hasta 5 veces más elevada que en población general, principalmente por problemas cardiovasculares Leucht et al. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62

Sedation: Antipsychotic drugs vs placebo Sedation OR (95% Crl) Amisulpride 1.42 (0.72 to 2.51) Paliperidone 1.40 (0.85 to 2.19) Sertindole 1.53 (0.82 to 2.62) Iloperidone 1.71 (0.63 to 3.77) Aripiprazole 1.84 (1.05 to 3.05) Lurasidone 2.45 (1.31 to 4.24) Risperidone 2.45 (1.76 to 3.35) Haloperidol 2.76 (2.04 to 3.66) Asenapine 3.28 (1.37 to 6.69) Olanzapine 3.34 (2.46 to 4.50) Quetiapine 3.76 (2.68 to 5.19) Ziprasidone 3.80 (2.58 to 5.42) Chloropromazine 7.56 (4.78 to 11.53) Zotepine 8.15 (3.91 to 15.33) Clozapine 8.82 (4.72 to 15.06) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 More sedation with placebo More sedation with active drug Y la sedación, es otro efecto adverso bastante desagradable, que se asocia a un aumento de quejas subjetivas entre los pacientes y con frecuencia al abandono de tratamientoy . En este caso tampoco hace falta el valor cohen porque la imagen habla por si sola y ya conocemos claramente las diferencias entre los distintos Aps en nuestra práctica diaria Leucht et al. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62

Overall tolerability ranking Drug Rankings in the single side-effects (low number=better tolerability) Sum tolerability Overall tolerability ranking Weight gain EPS Prolactin increase QTc prolongation Sedation Aripirazole 4 5 1 2 17 Lurasidone 3 12 9 6 31 Quetiapine 11 32 Paliperidone 7 10 14 36 Asenapine 8 Sertindole 37 Iloperidone 38 Olanzapine 15 39 Haloperidol 40 Clozapine 13 2* 10* 41 Amisulpride 15* 42 Ziprasidone 45 Risperidone 46 Chlorpromazine 11* 54 Zotepine 12* 65 Si hacemos un ranking global de los distintos AP’s valorando la tolerabilidad el ganador sería Aripiprazol *For these drugs, no data derived from the multiple-treatment meta-analysis were available. The numbers are estimates by Stefan Leucht Leucht et al. Lancet 2013;382(9896):951–962 39

Conclusion There are differences between antipsychotics in efficacy and side-effects Differences in efficacy are smaller than that in tolerability En conclusión: hay diferencias entre antipsicóticos en eficacia y efectos secundarios pero las diferencias de eficacia son notablemente pequeñas excepto con clozapina. Donde tenemos claras diferencias es en los efectos secundarios 40

Manejo práctico de Antipsicoticos

Consideraciones Generales: Inicio de un tratamiento Antipsicotico: Elección del fármaco en función de: - Diana terapéutica - Vida media del farmaco - Perfil de tolerabilidad e interacciones Cambio de tratamiento Antipsicótico (switching)

-PINAS -DONAS Vida Media Presentaciones Dianas Terapeuticas Clozapina 5-16 horas Comprimidos Psicosis Mania Ansiedad/Angustia Inestabilidad afectiva Sintomas depresivos y negativos Olanzapina 21-54 horas Comp/Caps/Bdsp v.o. I.m. I.m. LP Quetiapina 6-7 horas Comprimidos y Comprimidos LP Asenapina 13-39 horas Comprimidos sublinguales Risperidona 20-24 horas Comprimidos, solucion oral, bucodisperables. Sintomas positivos Trastornos de conducta Inestabilidad emocional Paliperidona 23 horas Capsulas Ziprasidona 6.6 horas Aripiprazol 75 horas Comprimidos y bdsps solucion oral. Psicosis, sintomas afectivos y cognitivos -PINAS -DONAS

Estrategia de ajuste gradual de la dosis de los dos fármacos (ajuste en meseta) Antipsicótico anterior Nuevo Ap 1-2 semanas Existen muchas formas diferentes de cambiar los antipsicóticos y aunque carecemos de evidencias potentes de estudios clínicos, mi recomendación, y la de otros muchos especialistas, es realizar el cambio siguiendo un cierto protocolo, como el que se ilustra en esta diapositiva, en la que el fármaco antiguo aparece en color rojo y el fármaco nuevo (aripiprazol) se muestra en color azul. Lo que recomendamos es realizar un ajuste creciente de la dosis de aripiprazol mientras se mantiene constante el fármaco antiguo, ya que esto nos permite estabilizar a la persona con aripiprazol y eliminar cualquier problema de efectos secundarios sin socavar el beneficio terapéutico, en el caso de existir alguno, del fármaco antiguo. Cuando ha conseguido la estabilización con aripiprazol puede comenzar a efectuar una reducción gradual y progresiva del fármaco antiguo, monitorizando el progreso y, obviamente, si las cosas no funcionan bien quizás pueda desear volver a aumentar un poco la dosis del fármaco antiguo, durante un par de días o una semana, y luego volver a reducirlo lentamente, pero muchos de nosotros pensamos que este tipo de transición gradual, con un ajuste creciente de la dosis de aripiprazol y un ajuste decreciente de la dosis de los fármacos tradicionales es el modo más seguro de realizar este tipo de cambio, el que tiene menos probabilidades de que el paciente desarrolle efectos secundarios problemáticos. Correll CU et al. J Clin Psychiatry 2006;67(1):160–1.

Muchas gracias cierre