Síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario: aspectos moleculares Ana Osorio Grupo de Genética Humana CNIO, Madrid.

90-95% son casos esporádicos Cáncer de mama 90-95% son casos esporádicos Solo 5-10% de los casos son hereditarios BRCA1 (17q21) Miki et al., 1994 BRCA2 (13q12) Woodster et al., 1995 Entre un 5-10% de los casos de cáncer de mama son hereditarios y atribuibles a mutaciones heredadas en varios genes de susceptibilidad. Hasta el momento solamente se han identificado dos genes de alto riesgo implicados específicamente en el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario, BRCA1 y BRCA2.

Los genes BRCA1 y BRCA2 5-10% Otros 20% BRCA1 45% BRCA2 35% Cuando se identificaron los genes BRCA1 y BRCA2, se pensó que estarían implicados en la mayor parte de los casos de cáncer de mama hereditario, estando BRCA1 más relacionado con las familias en las que además aparecían casos de cáncer de ovario y BRCA2 con la presencia de varones afectos de cáncer de mama. Ford et al., Lancet (1994); 343 : 692-695 Easton et al., Am J Hum Genet (1995); 56: 265-271

Los genes BRCA1 y BRCA2 Others 20% BRCA1 BRCA ½ ~25% 45% BRCAX ~75% 35% Posteriormente se vio que el porcentaje de familias atribuibles a mutaciones en BRCA1 y BRCA2 era mucho más bajo de lo que se había pensado y actualmente se acepta que estos dos genes no explicarían más de un 25% de la agregación familiar observada, aunque la proporción puede variar entre poblaciones.

Otros genes implicados en CMOH: el modelo poligénico Dado que desde la identificación de BRCA1 y BRCA2 no se han encontrado otros genes de susceptibilidad de alta penetrancia implicados exclusivamente en el cáncer de mama/ovario hereditario, desde hace unos años se viene aceptando la teoría del modelo poligénico. Según este modelo, el exceso de agregación familiar de la enfermedad se explicaría por la combinación de varios alelos de moderada/baja penetrancia que se acumularían en familias. Ponder et al., 2005. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 70:35-41

I Algunos de los genes implicados en la Anemia de Fanconi, también han sido evaluados como posibles genes de susceptiblidad para el cáncer de mama. Estos estudios partieron del descubrimiento de que las mutaciones en el gen BRCA2, cuando aparecen de forma bialélica confieren un fenotipo de Anemia de Fanconi. Por el momento se sabe que dos de los genes de la ruta, FANCJ/BRIP1 y FANCN/PALB2, se comportan como genes de moderado riesgo implicados en cáncer de mama familiar. Adaptado de Rahman et al., 2007. Human Molecular Genetics 16(R1)

Genes de alta y moderada penetrancia en CMOH BRCA1 y BRCA2: son los genes principales y explican hasta un 25 % de los casos de cáncer de mama hereditario. Las mutaciones en estos genes confieren alto riesgo a desarrollar cáncer de mama, ovario y otros. Las mutaciones en TP53 y PTEN confieren alto riesgo a desarrollar cáncer de mama pero dentro de otros síndromes de cáncer hereditario (síndrome de Li-Fraumeni y síndrome de Cowden) Se han descrito otros 6 genes de moderada penetrancia, cuyas mutaciones pueden doblar el riesgo de desarrollar cáncer de mama: CHEK2, ATM,BRIP (FANCJ), y PALB2 (FANCN), RAD50, NBS1

Riesgo de cáncer asociado a mutaciones en BRCA1 y BRCA2 Cáncer de mama 45-80% 45-80% Cáncer de ovario 20-40% 10-20% Riesgos de cáncer de mama, ovario y otros tumores asociados a las mutaciones en BRCA1 y BRCA2. El riesgo es variable dependiendo de la población analizada y del diseño de los estudios. Mama en varón, próstata, páncreas, linfoma, otros Otros tumores Próstata?, Colon

Ilustración de la alta variabilidad existente entre los distintos trabajo publicados sobre la penetrancia de BRCA1 y BRCA2. Offit K., 2006. JNCI 98: 1675-1677

Recientemente, nuestro grupo ha publicado un estudio de penetrancia realizado en colaboración con otros centros españoles, en el que se definen los riesgos asociados a estas mutaciones en familias españolas que acuden a consultas de consejo genético. Los resultados de este trabajo no difieren mucho de los publicados en los meta-análisis y están siendo de enorme utilidad en la práctica.

Mutaciones en BRCA1 y BRCA2: penetracia incompleta expresividad variable Breast Ca 45y. BRCA1 + BRCA1 + Prostate Ca. BRCA1 + Breast Ca. 35y. Breast Ca. 32,45y. Breast Ca. 39y. Incluso a nivel intrafamiliar existen diferencias en el fenotipo de los pacientes portadores de mutación, poniendo de manifiesto la existencia de otros factores genéticos y medio-ambientales modificadores del fenotipo. Existen dos proyectos internacionales cuyo objetivo es la búsqueda de estos factores. BRCA1 + BRCA1 + BRCA1 + IBCCS: International BRCA1/2 Carrier Cohort Study CIMBA: Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1 and BRCA2

Mutaciones en BRCA1 y BRCA2: diferencias en tipo, prevalencia y penetrancia entre distintas poblaciones 1643 alteraciones distintas descritas (BIC) 1856 alteraciones distintas descritas (BIC) Breast Cancer Information Core (BIC) http://research.nhgri.nih.gov/projects/bic/index.shtml BRCA1 5529 nucleótidos 1863 aminoácidos BRCA2 Existe variabilidad también en el tipo y distribución de las mutaciones encontradas en estos genes. El número de alteraciones encontradas es enorme y normalmente se distribuyen a lo largo de toda la secuencia codificante de los genes, lo que dificulta el test genético. 10443 nucleótidos 3418 aminoácidos

BRCA1 BRCA2 Porcentaje de familias BRCA1 BRCA2 Pobación Judíos Ashkenazi 59% una de tres mutaciones fundadoras en ambos genes Polaca 64% 61% (3 mutaciones fundadoras en 90%) 3% Sueca 36% 34% (69% 1 mutación fundadora) 2% Italiana 23%Amplio espectro, mutaciones fundadoras en áreas restringidas Española 26%Amplio espectro, mutaciones fundadoras en áreas restringidas 185delAG 6174delT 5382insC C61G 4153delA 3171ins5 9254del5 R71G 8765delAG 5083del19 Ejemplos de la variabilidad en cuanto al porcentaje de familias asociadas a BRCA1/2 y tipos de mutaciones en distintas poblaciones. BRCA1 BRCA2 Levy-Lahad et al., 1997 Am J Hum.Genet 60:1059-1067 Bergman et al., 2005 Fam Cancer 4: 89-96 Gorski et al., 2004 Int J Cancer 110: 683-686 Cipollini et al., 2004 Ann. Onc 15: 7-13 Diez et al., 2003 Hum Mutat 22: 301-312

Boulton SJ., 2006. Biochem Soc Trans, 34: 633-645

Boulton SJ., 2006. Biochem Soc Trans, 34: 633-645 Todas las proteinas que interaccionen son candidatas Boulton SJ., 2006. Biochem Soc Trans, 34: 633-645

Variantes de Significado Desconocido (VSD) ”Una alteración en la secuencia del gen cuya repercusión en la funcionalidad de la proteína se desconoce” Mutaciones “missense” Variantes intrónicas o mutaciones silentes en zona codificante que podrían afectar al mecanismo de “splicing” Deleciones que no cambian el marco de lectura (“in frame”) La clasificación de estas variantes es fundamental para poder ofrecer consejo genético a las familias.

Variantes de Significado Desconocido (VSD) Breast cancer Information Core (BIC) : 32% de todos los cambios descritos en BIC se clasifican como VSDs. EJHG (2005) 13, 525-527

análisis de la variante en una población control representativa análisis de co-segregación de la variante con la enfermedad concurrencia de la VSD con una mutación patogénica conocida conservación del aminoacido afectado entre especies severidad del cambio de aminoácido estudio de la proteína análisis inmunohistoquímico en el tejido tumoral análisis de pérdida de heterocigosidad en el tumor (LOH) estudios funcionales

Human Mutation, 29 (11): E205 - 1372 (November 2008) Special Issue: Assessing Mutation Pathogenicity in Cancer Susceptibility Genes Issue Edited by Marc Greenblatt&Sean Tavtigian

Familia portadora de la variante G1706E en el exón 18 de BRCA1

Carvalho et al., 2007. Cancer Res 67 (4): 1494-1501

Familia portadora de la variante IVS7-22C>T en el intrón 7 de BRCA2 70y. 74y. 93y. 90y. 38y. 75y. 70y. 66y. 64y. 63y. 60y. 53y. Breast Cancer Dx. 33 BRCA2 VSD IVS7-22C>T 38y. 40y. 41y. Breast Cancer Dx. 41y. IVS7-22C>T

Human Splicing Finder 2.4 (http://www.umd.be/HSF/)

Familia portadora de la variante IVS7-22C>T en el intrón 7 de BRCA2 70y. 74y. 93y. 90y. 38y. 75y. 70y. 66y. 64y. 63y. 60y. 53y. Breast Cancer Dx. 33 BRCA2 VSD IVS7-22C>T No heterocigotos en 1000 individuos control BRCA2 VSD IVS7-22C>T 38y. 40y. 41y. Breast Cancer Dx. 41y. IVS7-22C>T