Biosíntesis de lípidos Una gran parte de los ácidos grasos que utiliza el organismo los aporta la dieta. Los carbohidratos y las proteínas procedentes de la dieta que superan las necesidades que el organismo tiene de ellos, pueden convertirse en ácidos grasos, que se almacenan en forma de triacilgliceroles

La síntesis de ácidos grasos, o lipogenesis, como también es conocida, consiste en una serie de reacciones cíclicas en las que se construye una molécula de ácido graso mediante la adición secuencia de dos unidades de carbono derivadas de acetil CoA a una cadena de ácido graso en crecimiento; usando ATP y NADPH para estos fines

La vía se localiza principalmente en hígado, tejido adiposo, glándulas mamarias durante la lactancia y una pequeña cantidad en el riñón Zona: Citosol Celular

NADPH La vía de la pentosa fosfato y el ciclo del piruvato malato generan el NADPH necesario para la síntesis de ácidos grasos.

a. Producción de acetil CoA La primera etapa de la síntesis de novo consiste en la transferencia de unidades de acetato desde la acetil CoA mitocondrial al citosol. La porción CoA no es capaz de atravesar la membrana mitocondrial; únicamente la porción acetilo entra en el citosol y lo hace como citrato; que es transportado al citosol por la lanzadera del citrato

METABOLISMO LÍPIDICO Acetil-CoA como intermediario clave entre el metabolismo de las grasas y los hidratos de carbono Mathews

b. Carboxilacion de acetil CoA para formar malonil CoA La energía necesaria para las condensaciones C-C en la síntesis de ácidos grasos la suministra el proceso de carboxilacion y descarboxilacion posterior de los grupos acetilo en el citosol. La carboxilacion de acetil CoA para formar malonil CoA es catalizada por la acetil CoA carboxilasa y requiere HCO3, ATP y la coenzima biotina. Es la principal enzima reguladora de la síntesis de ácidos grasos.

Biotina Acetil-CoA Malonil-CoA SÍNTESIS DE MALONIL-CoA A PARTIR DE ACETIL-CoA. REACCIÓN CATALIZADA POR LA ACETIL-CoA CARBOXILASA Es el punto de control de la síntesis de ácidos grasos Acetil-CoA Malonil-CoA Biotina Lehninger

REACCIÓN DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA N-carboxibiotina Transportador temporal de CO2 Acetil-CoA carboxilasa REGIONES DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA En procariotas son tres proteínas distintas Lehninger

c. Acido Graso Sintasa El resto de las reacciones implicadas en la síntesis de ácidos grasos en eucariotas lo cataliza la enzima multifuncional dimerica acido graso sintasa. Cada monómero de la acido graso sintasa consta de un polipéptido multicatalitico con siete actividades enzimáticas diferentes mas un dominio que se une covalentemente a una molécula de 4´fosfopantoteina, que lleva unidades acetilo y acilo en su grupo tiol durante la síntesis de ácidos grasos Se usa ACP (acyl carrier protein) para hacer referencia al dominio de fosfopantoteina

COMPLEJO DE LA ACIDO GRASO SINTASA: Contiene siete sitios activos diferentes

FOSFOPANTETEÍNA COMO UNIDAD REACTIVA EN LA ACP Y CoA

BIOSÍNTESIS DE PALMITATO A PARTIR DE ACETIL-CoA Se transfiere una molecula de acetato desde la acetil CoA al grupo SH de la ACP: Dominio Acetil CoA ACP transacilasa A continuacion, este fragmento de 2 C es transferido a un sitio de permanencia temporal, el grupo tiol de un residuo de cisteina de la enzima La ACP, ahora esta disponible, acepta una unidad de malonato de 3 C de la malonil CoA. Dominio: Malonil CoA ACP transacilasa El grupo malonilo pierde el grupo COO- añadido originalmente por la acetil CoA carboxilasa, el resultado es una unidad de 4 C. dominio: 3 cetoacil ACP sintasa

Las tres reacciones siguientes convierten el grupo 3 cetoacilo en el correspondiente grupo acilo saturado mediante un par de reducciones que requieren NADPH y una etapa de deshidratación 5. El grupo ceto se reduce a un alcohol. Dominio: 3 cetoacil ACP reductasa 6. Se elimina una molécula de agua para introducir un doble enlace entre los carbonos 2 y 3. dominio: 3 hidroxiacil ACP deshidratasa 7. Se reduce el enlace doble. Dominio: enoil ACP reductasa

Unión del acetil-CoA y del malonil-CoA a la ácido graso sintasa ACP Etapa previa Acetil-CoA-ACP transacetilasa Malonil-CoA-ACP transacetilasa El acetil- y malonil-CoA tio esteres pueden “cargarse” en los grupos tiol de un residuo de cisteina en KS (b-cetoacil-ACP sintasa) y ACP-4’PPT, respectivamente FAS Acido graso sintasa

Se alarga la cadena acilo en dos carbonos Grupo malonilo SECUENCIA DE CUATRO PASOS PARA ALARGAR EN DOS CARBONOS UNA CADENA ACIL GRASO EN CRECIMIENTO PASO 1.- CONDENSACIÓN Se alarga la cadena acilo en dos carbonos Grupo malonilo Grupo acetilo (primer grupo acil) Acido graso sintasa condensación b-Cetoacil ACP sintasa

Nota: FAS FAS PASO 2.- REDUCCIÓN reducción b-Cetoacil ACP reductasa El grupo ceto se reduce a alcohol FAS

FAS PASO 3.- DESHIDRATACIÓN deshidratación b-Hidroxiacil ACP deshidratasa La eliminación de agua crea un doble enlace

Nota: FAS FAS PASO 4.- OTRA REDUCCIÓN Extremo terminal de la cadena Enoil ACP reductasa Extremo terminal de la cadena El doble enlace se reduce para formar el correspondiente grupo acil graso saturado, alargado en dos carbonos FAS

INICIO DE LA SEGUNDA VUELTA DEL CICLO DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS Grupo butirilo Malonil-CoA Tras el primer ciclo, el grupo butirilo totalmente reducido es transferido al grupo -SH de la Cys de KS, Se libera así el grupo –SH de la PPT de ACP ahora desocupado que puede aceptar otra molécula de malonil-CoA En el paso de condensación el grupo butirilo es intercambiado por el grupo carboxilo del malonilo, que se pierde como CO2 condensación b-Cetoacil-ACP

SÍNTESIS DE PALMITATO

Elongación de ácidos Grasos Aunque el palmitato; un acido graso de cadena larga, completamente saturado de 16 C, es el principal producto final de la actividad acido grasa sintasa, se puede alargar aun mas mediante la adición de unidades de 2 C Se requieren otras enzimas para fabricar cadenas mas largas. Estas enzimas se encuentran en el retículo endoplasmico y en la mitocondria

Vía del retículo endoplasmico Esta vía es similar a la normal, con los pasos de la síntesis de ácidos grasos. Sin embargo existen dos diferencias principales: Las enzimas están todas separadas y localizadas en la cara citosolica del retículo endoplasmico liso. Los productos intermedios están ligados a CoA en vez de a una proteína transportadora de acilo.

Vía Mitocondrial Esta vía es importante para la elongación de cadenas cortas de ácidos grasos, las que contienen 14 átomos de carbono o menos y tiene lugar en la matriz mitocondrial. Se añaden dos unidades de carbono directamente de acetil CoA, no malonil CoA.

Desaturacion de Ácidos Grasos Esta vía esta localizada en la membrana del retículo endoplasmico liso. El sistema es una cadena transportadora de electrones que consta de tres enzimas: NADH citocromo b5 reductasa Citocromo b5 Acil graso CoA desaturasa

Se transfieren dos pares de electrones a lo largo de la cadena: Un par viene del enlace simple del ácido graso y otro par del NADH. Por tanto se requiere NADH y O2

ELONGACIÓN Y DESATURACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS Elongación: se localiza en el retículo endoplásmico liso y mitocondria. Desaturación: palmitato ----- palmitoleato estearato------ oleato El doble enlace es introducido por una reacción oxidativa

FORMACIÓN DEL DOBLE ENLACE Acil graso-CoA desaturasa:

Los sistemas de los mamíferos tienen cuatro enzimas desaturasas diferentes, capaces de producir dobles enlaces en las posiciones 4, 5, 6 y 9. Los ácidos grasos insaturados son necesarios para la síntesis de importantes fosfolípidos de membrana y mensajeros intracelulares tales como las prostaglandinas A partir de estos pueden sintetizarse otros ácidos grasos importantes como el araquidonico (20C). Se sintetiza a partir del ácido linoleico y es la molécula precursora para prostaglandinas, leucotrieno y tromboxano

Ácidos grasos esenciales Los mamíferos solo pueden introducir dobles enlaces en la posiciones 4, 5, 6 y 9, pero carecen de las enzimas necesarias para crear dobles enlaces mas allá del noveno carbono. Por tanto algunos ácidos grasos poliinsaturados que son vitales para la salud no pueden ser sintetizados endogenamente y deben ser ingeridos en la dieta.

Ácidos grasos esenciales

Una carencia de ácidos grasos esenciales puede tener como consecuencia una dermatitis escamosa, asi como anomalias visuales y neurologicas. No obstante, la deficiencia de ácidos grasos esenciales es rara

Triacilgliceroles Los ácidos grasos se almacenan como moléculas de Triacilgliceroles en el citosol de las células adiposas. Son moléculas de almacenamiento cuya hidrólisis produce una considerable cantidad de energía a la célula

Estructura de un triglicérido

Síntesis Se realiza en tres estadios principales: 1-Formación de Glicerol 3 fosfato 2-Activación de los ácidos grasos 3-Esterificacion del glicerol 3 p