Farmacocinética clínica Profesora Luz Marina Navarrete Grau

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA La hipótesis fundamental de la farmacocinética clínica es que existe una relación entre los efectos farmacológicos de un medicamento y una concentración medible del mismo bien sea en plasma o en sangre. Tiene por objeto esclarecer la relación cuantitativa entre dosis y efecto.

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Parámetros Depuración Volumen de Distribución Vida Media Biodisponibilidad

Depuración

DEPURACIÓN Es la expresión de la capacidad del organismo para eliminar el medicamento. Constituye el concepto más importante cuando se planea un programa para administrar un fármaco por largo tiempo. Se trata de conservar concentraciones de equilibrio dinámico del medicamento dentro de una ventana terapéutica que guarda relación con la eficacia terapéutica y un mínimo de toxicidad.

EL EQUILIBRIO DINÁMICO O ESTADO ESTABLE, se logrará Sí se supone que existe BIODISPONIBILIDAD COMPLETA EL EQUILIBRIO DINÁMICO O ESTADO ESTABLE, se logrará Cuando VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN ADMINISTRACIÓN DEL FÁRMACO (dosificación)

DEPURACIÓN Concepto Depuración de un fármaco es el factor que predice el rango de eliminación en relación con la concentración del fármaco en plasma. Velocidad de eliminación D= C

DEPURACIÓN La depuración es de gran utilidad en la farmacocinética, su valor para un fármaco en particular suele ser constante. La rapidez absoluta de eliminación del fármaco esta en relación directa con la concentración en el plasma. La eliminación de los medicamentos sigue una cinética de primer orden, es decir se elimina una fracción constante del fármaco en el cuerpo por unidad de tiempo.

Depuración Si se saturan los mecanismos de eliminación de una sustancia medicamentosa particular, la cinética llega a ser de orden cero, o sea se elimina una cantidad constante por unidad de tiempo. Los principios de depuración de medicamentos son semejantes a los de fisiología renal. La depuración de creatinina se define como la velocidad de eliminación de dicho metabolito en la orina, en relación con su concentración en el plasma.

DEPURACIÓN La depuración es aditiva por todas las vías. Ds= D renal + D hepática + D por otras vías (pulmón, saliva, sudor, la secreción hacia vías intestinales. La depuración se expresa en volumen por unidad de tiempo (ml/min.)

No se filtra el que esta unido a proteínas plasmáticas DEPURACIÓN Depuración renal: culmina con la aparición del fármaco sin modificaciones en la orina. La velocidad de filtración de un medicamento depende de : Volumen líquido filtrado por el glomérulo y Concentración libre del fármaco en el plasma. No se filtra el que esta unido a proteínas plasmáticas

DEPURACIÓN Velocidad de secreción de un medicamento en el riñón dependerá: Acción de transportadores Eliminación Intrínseca del fármaco Modificada Unión del medicamento a proteínas plasmáticas Grado de saturación de dichos transportadores La rapidez de llegada del medicamento al sitio secretor

Depuración Hepática Ambas Biotransformación del fármaco original a uno o más metabolitos Excreción del fármaco inalterado hacia la bilis Ambas

Depuración Para la mayor parte de los fármacos es constante en el intervalo de concentración plasmática o sanguínea La eliminación no es saturable, y la velocidad de eliminación del fármaco es directamente proporcional a la concentración. VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN= D X C Eliminación de primer orden

La depuración es proporcional a la dosis dividida entre ABC La eliminación de primer orden puede medirse calculando el área bajo la curva, (ABC) de tiempo-concentración después de una dosis. La depuración es proporcional a la dosis dividida entre ABC La eliminación puede ser Dependiente de flujo sanguíneo Limitada por capacidad saturable Algunos fármacos son depurados con facilidad por el órgano de eliminación, lo elimina en el primer paso. El flujo del órgano es el principal determinante. Fármacos de «alta extracción» ya que son casi por completo extraídos de la sangre por el órgano dependiente de dosis o de concentración del fármaco

Ajustes Terapéuticos Dependientes Del Funcionalismo Renal Los fármacos depurados por vía renal requieren de ajustes de acuerdo al grado de función renal. Se calcula en base a la depuración de creatinina, estimada por la fórmula de Cocroft-Gault 140-Edad) (P x Kg.) Dcr= X 72 x creatinina sérica La excreción renal se modifica en la Insuficiencia Renal alterando todas las variables farmacocinéticas. Mujer X 0,85

Clasificación Insuficiencia de excreción. Aumento de la fracción libre y activa. Anomalías metabólicas. Aumento de los efectos adversos medicamentosos. Se agrega nefrotoxicidad.

Insuficiencia de Excreción La depuración desciende en función directa a la reducción del filtrado glomerular: INSUFICIENCIA DEPURACIÓN Prolongación de la Vida Media Disminución de la constante aparente de eliminación K cuyo valor es directamente proporcional al del filtrado glomerular.

Ajustes Posológicos Prolongación del intervalo de Administración. Reducción de la dosis a intervalos normales.

Dcr Normal ID= X Intervalo Normal Dcr Paciente Dosis= X Dosis Normal

EJEMPLO PROLONGACIÓN INTERVALO DE DOSIS. D CR normal= 120 ml/min. D CR paciente= 45 ml/min. Fármaco: Amikacina Dosis: 500 mgs. Intervalo de administración: 12 h 120 ml/min. x 12h 45 ml/min. 31,99 h Dosis= 500 mgs C / 32 horas

EJEMPLO DE AJUSTE DE DOSIS D CR normal= 120 ml/min. D CR paciente= 50 ml/min. Fármaco: CEFOTAXIMA DOSIS: 1 gr. C /6 h 50 ml/min. X 1000 mgs. 120 ml/min. 416 mgs. C / 6 horas = 500 mgs.

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Es el segundo parámetro fundamental que resulta útil para entender los mecanismos de eliminación de un fármaco. El volumen de distribución no necesariamente se refiere a un volumen fisiológico identificable. Se obtiene de datos analíticos experimentales.

Definición de volumen de distribución (Vd.) Se define como el volumen hipotético de líquido en el que sería necesario disolver la cantidad total del fármaco que llega al organismo para conseguir en él una concentración de fármaco igual a la del plasma sanguíneo. No es un volumen real, es ficticio, teóricamente se reparte de forma homogénea el fármaco con la misma concentración que se detecta analíticamente en el plasma.

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN El volumen de distribución ( V ) relaciona la cantidad de medicamento en el organismo con la concentración ( C ) en sangre, plasma o en el líquido que se mida. Cantidad de fármaco en el organismo Vd.= Concentración

Cantidad del fármaco en el organismo = dosis x biodisponibilidad El numerador puede considerarse como producto de la dosis administrada (D), por la fracción de absorción (f) que representa la biodisponibilidad del fármaco. Vd= D x f CP Se expresa generalmente en litros/kg Los fármacos con volúmenes de distribución muy altos tienen concentraciones mucho mayores en el tejido extravascular que en el intravascular. Cantidad del fármaco en el organismo = dosis x biodisponibilidad

El volumen de distribución expresa la extensión en la cual aparece en tejidos extravasculares En un hombre de 70 Kg. Vol. Plasmático : 3 lts. Vol. Sanguíneo: 5 lts. Vol. Extracelular: 12 lts. Agua Corporal Total: 42 lts El volumen de distribución varía de acuerdo al: Grado de unión a las proteínas plasmáticas Coeficiente de participación del fármaco en grasa Edad, sexo, IMC, y a comorbilidades.

Volumen de distribución en ciertas condiciones La presencia de edemas, ascitis y derrame pleural aumenta la proporción de agua y el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles. La deshidratación y la obesidad la disminuyen. En la enfermedad cardiovascular y en el shock, existe una disminución del flujo sanguíneo que reduce el acceso de los fármacos a los tejidos, y el Vd.

Volumen de distribución en el embarazo En el embarazo se produce un incremento del volumen sanguíneo en 50% el cual es máximo entre la 30-34 semana de gestación. Aumento del GC y el agua corporal, puede alcanzar de 7-8 l, el 80% corresponde al extracelular, se produce un efecto de dilución, que es mas pronunciado paro los fármacos polares que presentan un Vd pequeño. En consecuencia, hay un incremento del Vd de estos fármacos y una disminución de la concentración plasmática.

Ejemplos de volumen de distribución (L/70 Kg.) Acetaminofén 67 l/70 Kg. Ampicilina 20 l/70 Kg. Enalapril 40 l/70 Kg. Verapamil 350 l/70 Kg. Digoxina 500 l/Kg Fenitoína 45 l/Kg

Modelos de Distribución

Vida media

VIDA MEDIA La vida media (t1/2) es el tiempo requerido para que la cantidad del fármaco en el cuerpo se reduzca a la mitad durante la eliminación. Es importante para calcular las dosificaciones del medicamento.

VIDA MEDIA La vida media es un parámetro derivado que cambia en función de la depuración y del volumen de distribución. La vida media quizás sea un índice poco fidedigno de eliminación pero señala el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio dinámico o estable, después de iniciar o cambiar el programa de dosificación.

VIDA MEDIA Se requieren aproximadamente de 4 VM para llegar a 94% de un nuevo estado estable , así como el tiempo necesario para que el fármaco sea eliminado. Es una manera de calcular el intervalo adecuado entre una dosis y otra.

ACUMULACIÓN DEL FÁRMACO O,7 x Vd. 0,7 es aprox. 0,693 el logaritmo de 2 t ½= D ACUMULACIÓN DEL FÁRMACO Sí el intervalo de dosificación es menor a 4 VIDAS MEDIAS la acumulación será detectable. La acumulación es inversamente proporcional a la parte de la dosis que se pierde en cada intervalo de dosificación.

Acumulación del Fármaco La fracción perdida es 1, menos la fracción restante antes de la dosis posterior La fracción restante puede predecirse a partir : Intervalo de administración (IA) La vida media (VM) Un índice conveniente de acumulación es el factor de acumulación

FACTOR DE ACUMULACIÓN 1 FACTOR DE ACUMULACIÓN = Fracción perdida en un intervalo de administración 1 = 1 – Fracción restante La fracción restante puede predecirse a partir del intervalo de administración (IA) y la vida media (VM)

Biodisponibilidad

BIODISPONIBILIDAD Es la fracción del fármaco inalterado que llega a la circulación sistémica después de su administración por cualquier vía. Depende no solo de la dosis, sino también de la fracción de la dosis que es absorbida, y que no interviene en la eliminación del primer paso. El efecto del primer paso hepático puede evitarse en gran medida por la administración de tabletas VSL, preparados transdérmicos y en menor grado con el uso de supositorios rectales

Vías de Administración y Biodisponibilidad Vía de administración Intravenosa Intramuscular Subcutánea Oral Rectal Inhalatoria Transdérmica Biodisponibilidad (100 %) 100 % 75 a 100 5 a 100 30 a 100 80 a 100

BIODISPONIBILIDAD POR VIA ORAL Factores que lo modifican: ABSORCION INCOMPLETA ELIMINACION DE PRIMER PASO Después de la absorción a través de la pared intestinal, la sangre porta entrega el fármaco al hígado antes de ingresar a la circulación sistémica. Además el hígado puede excretar la sustancia a la bilis El efecto de la pérdida hepática de primer paso sobre la biodisponibilidad Falta de absorción en el intestino, hidrófilos (atenol), lipófilos (aciclovir), transportador inverso (glucoproteína P) Se expresa como cociente de extracción (CE)

F= f x (1 - CE) D hígado CE= Q Q= Flujo Sanguíneo Hepático, con frecuencia de aproximadamente 90/L/h en una persona de 70Kg. La biodisponibilidad sistémica del fármaco (F) puede predecirse con base al grado de absorción (f) y el CE: F= f x (1 - CE)

Velocidad de Absorción La velocidad de absorción es determinada por el sitio de administración y la formulación del fármaco. La velocidad de absorción y el grado de absorción puede influir en la efectividad clínica de un medicamento. En tres formas de dosificación de fármacos , habrá diferencia significativas en la intensidad del efecto clínico.

Curva Concentración-Tiempo Velocidad de absorción y Biodisponibilidad

Optimización de programas posológicos La administración de una dosis comienzo del efecto precedido por un período de espera efecto máximo. Este disminuye sino se administra una nueva dosis. La intensidad del efecto de un fármaco depende de la concentración por arriba de una concentración mínima eficaz, la duración del efecto es una expresión de todo el tiempo en que el valor del medicamento esta por encima de dicha cifra.

Características cronológicas del efecto del fármaco y relación con la Ventana Terapéutica

Dosis de carga o de saturación Es la dosis o serie de dosis que pueden administrarse al comienzo de un tratamiento para alcanzar pronto la concentración deseada. DOSIS DE CARGA = VD X CO (concentración objetivo o blanco) Una dosis de carga puede ser deseable cuando el tiempo necesario para alcanzar el ESTADO ESTABLE mediante la administración de un fármaco a un ritmo constante (4 VM de eliminación) es prolongado.

Desventajas de la dosis de carga Se corre el riesgo de exponer de improviso a una concentración tóxica en un sujeto sensible. Sí el fármaco que se administra tiene VM prolongada se necesitará un lapso prolongado para que disminuya la concentración. La dosis de saturación tiende a ser alta y se administra por vía parenteral y con rapidez. Es recomendable fraccionar la dosis de carga que se administra en un lapso preestablecido o administrar en goteo IV continuo en lapso determinado.

Dosis de sostén El objetivo es conservar una concentración del medicamento en equilibrio estable, vinculada con la ventana terapéutica. Se debe ajustar el ritmo de administración, de modo que la velocidad de ingreso sea igual a la de egreso o pérdida. La Depuración es el parámetro farmacocinético más importante en el régimen de dosificación.

DOSIS DE SOSTÉN El cálculo de la dosis de sostén constituye un objetivo principal en el régimen de dosificación. En el estado estable (EE), la velocidad de administración (“velocidad de entrada”) debe ser igual a la velocidad de eliminación (“velocidad de salida”). La concentración del fármaco se sustituye por la concentración objetivo (CO). Se obtiene la velocidad de administración de sostén de un fármaco. VA=VE

Velocidad de administración (VA) VA = D x CO D: depuración y CO: concentración objetivo Sí la biodisponibilidad es menor del 100%. La velocidad de administración debe modificarse en función de la biodisponibilidad y la velocidad de administración oral. VA oral = velocidad de administración F oral

CÁLCULOS DE LA DOSIS DE SOSTÉN Dosis de sostén = VA x IA. Dosis de sostén oral Velocidad de Administración X I A F De acuerdo a cada fármaco F = Biodisponibilidad D x CO

Ejemplo cálculo de dosis de sostén : Teofilina Calcular la VA CO: 10 mg/L D: 2,8 L/h/70 Kg. VA= D X CO 2,8 L/h/Kg. x 10 mg/L= VA= 28 mg/h/70 Kg. La F= 1= 100%, infusión IV F (oral)= 0,96 =96% Dosis de sostén= Velocidad de Administración x IA F 28 mgs/h x 12 h 0,96 Dosis de sostén= 350 mgs / 12 h.

gracias por la atención