Tejido adiposo, un órgano secretor y su relación con la obesidad

Tejido adiposo Tejido conectivo Especializado 15-20 % del peso corporal ♂ 20-25 % ♀ 2 tipos * Blanco * Pardo Diferencias : histológicas distribución función

Tejido Adiposo Blanco Histológico Tejido adiposo Unilocular Células esféricas de gran tamaño 50-150 µm Poliédricas Núcleo irregular periférico

Tejido Adiposo Pardo Histológico Tejido adiposo Multilocular Células más pequeñas Núcleo redondo Gran cantidad de mitocondrias

Factores de transcripción Adipogénesis Importantes : Inductores de diferenciación Insulina, IFG-1,glucocorticoides Proceso complejo Multifactorial No aclarado completamente Factores de transcripción Familia PPARs (peroxisome proliferator -activated receptor) Familia C/EBPs (CCAAT/enhancer binding protein).

Tejido Adiposo Blanco Ubicación : Dérmico Subcutáneo Mediastínico Mesentérico Perigonadal Perirrenal Retroperitoneal Función : Reserva Energética Protección mecánica Aislamiento Térmico Función Secretora Distribución Extensa Importante en el adulto

Tejido Adiposo Pardo Distribución menos extensa Importante en el Recién Nacido Ubicación : Cervical Interescapular Función : Regulación Térmica

Función Termorregulación Tejido Adiposo Pardo Función Termorregulación UCP1 (termogenina) exclusiva del TAP Proteína 32 kDa  300 aminoácidos (dímero) Ubicada en la membrana interna mitocondrial Actúa en la cadena respiratoria desacoplando la síntesis de ATP cumple un rol importante en la producción de calor (termogénesis). Es activada en respuesta al frió, por Catecolaminas y hormonas tiroideas. 1972 Baja eficiencia energética de los adipocitos pardos. 1976 Nicholls lo atribuye a la acción de una proteína. UCP1 ( Uncoupling protein ) UCP2, UCP3, UCP4, UCP5

proteína desacoplante Tejido Adiposo Pardo Acción de la proteína desacoplante

Lipogénesis y lipolisis Tejido Adiposo Blanco Tejido pasivo Reserva Energética La grasa posee mayor densidad energética que los carbohidratos Se almacena en forma anhidra, en menor volumen Concepto Tradicional Lipogénesis y lipolisis

Lipogénesis La lipogénesis es el proceso de de almacenamiento de ácidos grasos en el tejido adiposo bajo la forma de triglicéridos. Los triglicéridos son transportados por las lipoproteínas La LPL (lipoproteinlipasa) los hidroliza a ácidos grasos y glicerol Los ácidos grasos son captados por los adipocitos mediante transporte activo Y son reesterificados a triglicéridos dentro de los adipocitos Existe además lipogénesis de Novo, es decir a partir de otros precursores como la glucosa.

Lipolisis La lipolisis provoca la liberación de ácidos grasos desde el tejido adiposo. Agotadas las reservas de glicógeno Lipasa hormona sensible ( HSL ) actúa Sobre los TGS Los triglicéridos son hidrolizados a glicerol y ácidos grasos. Los ácidos grasos pasan a la circulación y llegan a los tejidos periféricos, músculos e hígado. Los ácidos grasos son utilizados para la obtención de energía mediante un proceso llamado β-oxidación.

Se le considera como un tejido endocrino muy activo. Concepto Actual Se le considera como un tejido endocrino muy activo. Libera diversos productos de secreción Regulación de Ingesta y Gasto Energético Respuesta Inmune Función Vascular Tejido Adiposo Blanco

Adipocitokinas Proteínas metabólicamente Activas Elevadas en obesidad Funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas

Adipocitokinas

¿ Que relación existe entre el Tejido Adiposo y la obesidad ? El aumento del tejido adiposo corporal a un nivel que implica riesgo para la salud se conoce como obesidad.

Obesidad En las ultimas décadas ha existido un aumento explosivo del sobrepeso y la obesidad tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo. En Chile 1988 13 % en hombres y 20 % en mujeres 1992 Se estima una prevalencia de obesidad de alrededor del 39.3% para las mujeres y del 20% para los hombres.

Índice de masa corporal Clasificación Índice de masa corporal Se utiliza para la clasificación de la obesidad La correlación del IMC con la grasa corporal es de 0,7 a 0,8 cuando ésta se determina mediante la medición directa de la densidad corporal.

Obesidad Constituye un factor de riesgo para otras enfermedades tales como : Síndrome Metabólico Enfermedad Coronaria Hipertensión Diabetes Cáncer

Distribución del Tejido Adiposo Existe una diferencia en la distribución en relación al Sexo. La mujer presenta un patrón periférico fundamentalmente Fémoro-glúteo El hombre tiende a una distribución abdominal Este tipo se asocia a complicaciones metabólicas

¿ Que papel juegan las adipocitokinas en la obesidad ?

Las adipocitokinas adiponectina Leptina

LEPTINA Proteina de 146 aminoácidos, 16 kDa Codificada por el gen ob Producida por: Tejido adiposo (principalmente) Placenta – músculo esquelético – epitelio gástrico – glándula mamaria Circula libre o ligada a proteínas plasmáticas Su concentración refleja la cantidad de masa adiposa del organismo Vida media de 25 minutos en su forma endógena Eliminación por vía renal

EL RECEPTOR DE LA LEPTINA Identificado 1995 por Tartaglia Existen al menos 6 isoformas Posee 3 dominios: extracelular, transmembrana e intracelular Las formas largas se encuentran en el hipotálamo y actúan a nivel del SNC Las formas cortas se encuentran en el pulmón, riñón, hígado, páncreas, ovarios, testículos, músculo esquelético, tejido adiposo y tracto gastrointestinal y se relacionan con el transporte de la leptina

EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LA LEPTINA Está involucrada en la reproducción, actúa regulando algunas hormonas endocrinas En la hematopoyesis, influye en el desarrollo de las células T y los macrófagos En la respuesta inmune, incrementando la producción de citokinas En la osteogénesis, aumentando la actividad reabsortiva del hueso y la hipermineralización del mismo

EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LA LEPTINA EN LA OBESIDAD Está involucrada en la regulación del balance energético En el control del apetito como factor de saciedad y en el control del peso corporal

LEPTINA Circula en el plasma, en sujetos normopeso, en concentraciones entre 1 a 15 ng/ml La determinación puede realizarse por radio inmunoanálisis o bien mediante enzimo inmunoensayo Se ha demostrado una correlación positiva entre IMC y leptina

MODELOS GENÉTICOS DE OBESIDAD Ratón ob/ob Ratón db/db FENOTIPO Obesidad y Diabetes Hiperfagia Hipotiroidismo Infertilidad

ESTUDIOS EXPERIMENTALES Diseñado por Coleman en 1978 Conecta el intestino delgado de los dos ratones El ratón obeso normaliza su peso, “factor de saciedad”

Control de la ingesta alimentaria El gen ob (mutado) determina la síntesis de una proteína anómala que, al ser incapaz de unirse a su receptor específico, no puede desempeñar el papel de "hormona de la saciedad", dando lugar al desarrollo de obesidad e hiperfagia.

ESTUDIOS CLÍNICOS En la literatura existen muy pocos casos descritos de mutaciones Hasta hoy se han reportado dos familias con obesidad por déficit congénito de leptina similar al ratón ob/ob y una familia con deficiencia del receptor de leptina similar al modelo db/db.

ESTUDIOS CLÍNICOS Niña de 9 años que al nacer presenta hiperfagia A los 4 meses comenzó a subir de peso Al comenzar la terapia con leptina pesaba 94,4 Kg y medía 140 cm (IMC 48) La leptina fue administrada por vía subcutánea, sin provocar reacciones locales ni sistémicas El tratamiento se mantuvo durante 1 año

ESTUDIOS CLÍNICOS A los 2 meses de tratamiento se detectaron anticuerpos contra la leptina Permanecieron durante todo el tratamiento sin interferir en la respuesta terapéutica La leptina modificó rápidamente la ingesta alimentaria (7 días) Al año perdió 16,4 Kg

REGULADOR DEL PESO CORPORAL Estudios realizados con leptina en sujetos obesos no han logrado resultados positivos Se sostiene que el problema más bien reside en un estado de resistencia a la leptina más que a un déficit de la misma Esta resistencia puede incluir: defectos en al transporte, alteraciones a nivel del receptor o pos receptor una señal hipotalámica reducida (up regulation de los inhibidores de la leptina)

HIPÓTESIS SOBRE EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LA LEPTINA Transporte saturable Gasto energético y la oxidación grasa Ingesta calórica y el peso corporal

CONCLUSIONES De acuerdo a los últimos estudios se sostiene que la leptina actúa básicamente como un regulador de la homeostasis energética La presencia de concentraciones bajas de leptina es señal de un balance energético negativo con bajas reservas calóricas y esta señal es más significativa que los niveles aumentados de leptina El aumento de la sensación de hambre durante la dieta es directamente proporcional al descenso en la concentración de la proteína

CONCLUSIONES Por lo tanto, niveles bajos de leptina durante la pérdida de peso pueden contribuir a la sensación de hambre, a disminuir el metabolismo basal y por ende, a ganar peso Se requieren nuevos estudios para determinar si la terapia de reemplazo con leptina o el uso de estrategias que incrementen la producción endógena de leptina prevendrían la caída de los niveles de ésta durante la baja de peso

ADIPONECTINA Proteína formada por 244 aminoácidos, con una masa molecular de 30 kDa y con 4 dominios: una secuencia amino terminal, un dominio variable de 28 aminoácidos, un dominio colágeno   y finalmente un dominio globular carboxi terminal Es producida exclusivamente por el tejido adiposo blanco

ADIPONECTINA La proteína circula en el plasma como estructura trimérica, hexamérica y polimérica La adiponectina monomérica no se ha encontrado en la circulación sanguínea y parece confinada al adiposito Los métodos para medir la concentración plasmática incluyen radio inmunoanálisis que mide formas multiméricas y enzimo inmunoensayo que reconoce el monómero desnaturalizado

ADIPONECTINA Circula en el plasma en concentraciones entre 5 a 30 µg/ml Sus niveles circulantes son más bajos en hombres que en mujeres Se ha demostrado una relación inversa entre IMC y adiponectina Asimismo, se han reportado niveles plasmáticos bajos en sujetos hipertensos y diabéticos

RECEPTORES DE LA ADIPONECTINA Hasta la fecha, se han identificado 2 receptores para la adiponectina AdipoR1 se expresa fundamentalmente en el músculo esquelético AdipoR2, predominantemente en el hígado Se cree que se expresan estimulando la oxidación de los ácidos grasos y la utilización de la glucosa por medio de la adiponectina

ESTUDIOS CLÍNICOS Los niveles circulantes de adiponectina dependen del sexo. Se ha demostrado que los andrógenos disminuyen la secreción de adiponectina in vitro

ESTUDIOS CLÍNICOS La concentración de adiponectina también depende de la distribución de la masa grasa. Es conocido que mujeres con distribución femoro-glútea tienen adipositos de menor tamaño y en mayor cantidad La menor secreción de adiponectina puede contribuir a la bien conocida relación entre el depósito de grasa abdominal y la resistencia a la insulina

ESTUDIOS CLÍNICOS Se ha demostrado que la baja de peso inducida por dieta aumenta los niveles de mRNA de la adiponectina en el tejido adiposo abdominal así como los niveles plasmáticos circulantes Las bajas concentraciones de adiponectina en individuos obesos mórbidos se normalizan después de la baja de peso, inducida por cirugía de bypass gástrico Los pacientes con los niveles más bajos logran la mayor pérdida de peso después de la cirugía

ESTUDIOS CLÍNICOS Actúa a nivel del ateroma, suprimiendo la migración monocito/macrófago y su transformación a célula espumosa inhibiendo así el proceso inflamatorio y la posible aterogénesis

MECANISMO DE ACCIÓN El tejido adiposo intra-abdominal es el mayor productor de adiponectina y ácidos grasos libres. La adiponectina aumenta el efecto de la insulina sobre la inhibición de la producción hepática de glucosa. Asimismo, mejora la oxidación de los ácidos grasos, disminuye los niveles de ácidos grasos libres, reduce el depósito de grasa del hígado y músculo, mejorando así la utilización de la glucosa a nivel periférico.

CONCLUSIONES La adiponectina, a diferencia del resto de las adipocitokinas, presenta una correlación negativa entre el grado de obesidad y sus niveles circulantes Los bajos niveles circulantes de adiponectina se asocian con un aumento del contenido de triglicéridos en el hígado y músculos. Tiene un efecto antiinflamatorio sobre el endotelio vascular Su relación con la obesidad es a través de la insulina. Se considera que la adiponectina es capaz de aumentar la sensibilidad de ésta - acción sensibilizante.