ANTICOLINERGICOS EN ASMA BRONQUIAL DR. MARK COHEN TODD NEUMOLOGO-INTENSIVISTA

Historia de los Anticolinergicos en las Enfermedades Respiratorias Uso recreativo y terapéutico en diferentes culturas Anticolinergicos de 2d generación Bromuro de Tiotropium Introducción en la medicina Occidental (atropina en forma de hojas y raíces de Datura stramonium). Bromuro de Ipratropium Desarrollo de análogos sintéticos de la atropina ASMA AGUDA Adrenalina ASMA EPOC Siglos 1820 1920 1960 1970 1990 2010 2015

Metas del manejo NO cumplidas Los estudios Asthma Insights and Reality y The Reality of Asthma Control revelan que en Adultos: 49% y 53%, respectivamente Adolescentes: 64% recibiendo tratamiento tienen un control inadecuado Considerando esta alta proporción de pacientes no controlados a pesar de las pautas de manejo en las guías, se debe considerar si las opciones terapéuticas actuales están cubriendo la fisiopatología real del asma

Impacto del no control del Asma Este Mal Control del Asma global resulta en casi 14 millones de años vida con discapacidad. Carga económica elevada de los sistemas de salud y familiar revelan: USA 2007: 1.4 millones vistas no programadas (0.6 en adultos y 0.8 pediatría) 1.75 millones de vistas a urgencias (1.11 adultos y 0.64 pediatría) Mayor costo a mayor severidad del asma. Aún mayor costos con cada exacerbación 20% llegan a urgencias y/o hospitalización80% total costos de asma Esto se verá mas en pacientes con ACOS

Heterogenicidad dinámica del asma influenciada por interacciones epigenéticas que continua evolucionando con el tiempo Eur Respir J 2014; 43: 343–373

Abordaje escalonado para controlar los síntomas y reducir riesgos futuros GINA 2014, Box 3-5

Manejo Escalonado Asma No Controlada: Step Up o Down Adherencia: < 50% Intencional: Menor uso de meds/no renuevan No Intencional: Olvido, mala concepción, costos Técnica uso de inhaladores Dosis indicada Ambiente Tratar co-morbilidades How to identify patients with low adherence: Ask an empathic question, e.g. “Do you find it easier to remember your medication in the morning or the evening?”, or “Would you say you are taking it 3 days a week, or less, or more?” Check prescription date, label date and dose counter Ask patient about their beliefs and concerns about the medication ESCALAR TRATAMIENTO ¿Tiene control o no?

Patologías asociadas a Th2 Fenotipos de asma clínicos y mecanismos fisiopatológicos asociados Fenotipos de asma clínicos Requisito de células Th2 Mecanismos o células efectoras Alérgeno Si IL-4, IL-5, IL-9, IL-9 IL-13, TSLP, IL-25, IL-33, IL-17? Células CD4, DCS, eosinófilos, mastocitos, basófilos, células NKT. Infección viral No L -13? (TH2 citoquinas ?) Los macrófagos alveolares, células NKT (células inmunes innatas). Contaminación del aire, humo del cigarro partículas de gasolina, humo. IL- 17, estrés oxidativo, partículas pequeñas, neutrófilos, células NKT. Aspirina Leucotrienos, pérdida de la prostaglandina E2 Obesidad Estrés Oxidativo? Severo, Esteroide resistente IL- 17, neutrófilos, células NKT. Ejercicio, aire frío Transferencia de calor, cambio en la osmolaridad de la mucosa, citoquinas ? intrínseco ? Irritabilidad del músculo liso Patologías asociadas a Th2 La mayoría NO son Th2 NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 15 | JANUARY 2015 | 57

Lecciones aprendidas del manejo clínico de los inhibidores de la inflamación Th2 sugieren una nueva conceptualización del asma

Vías de inflamación en asma Ann Am Thorac Soc 2014;(11): Supp 5, S322–S328

Manejo del asma no eosinofílico Ther Adv Respir Dis 2016, Vol. 10(3) 211–234

Verdades poco conocidas

Mecanismo colinérgico en la vía aérea ortodoxo nervios parasimpáticos neutrófilos macrófagos Vasos Sanguíneos eosinófilos ACh MR M3R Vasos Sanguíneos ACh Glándula Mucosa M3R M2R Ganglionar M1mAChRs Facilitar la neurotransmisión ACh M1R M3mAChRs en los músculos de las vías respiratorias Contracción de músculo liso traqueobronquial M2mAChRs neuronal Limita aún más la Lineración de ACh Vías Respiratorias Epitelio Vías Respiratorias Músculo Liso M2mAChRs en los músculos de las vías respiratorias Contrarrestar la relajación muscular de las vías respiratorias British journal of Pharmacologic (2011) 163 44-52 Expert Rev. Respir. Med. 6(3), 309-319 (2012)

Acetilcolina (Ach) presente en otros sitios diferentes al sistema parasimpatico Los neurotransmisores liberados a través de terminales nerviosas pueden tanto directa como indirectamente afectar la respuesta inmune. Con la excepción de péptido intestinal vasoactivo (VIP), estos neuropéptidos estimulan la producción de citoquinas pro-inflamatorias. Además, algunos neuropéptidos y sus receptores se expresan por las células inmunes, incluyendo la acetilcolina; VIP; relacionado con el gen de la calcitonina péptido (CGRP); sustancia P; los receptores de acetilcolina muscarínicos y nicotínicos; y los receptores de serotonina, tales como 5HTT (transportador de 5-hidroxitriptamina), 5HT1A, 5HT2 y 5HT7. CRH, la hormona liberadora de corticotropina. Sternberg Nature Reviews Immunology 6, 318–328 (April 2006)

A mAChRs B b-adrenoreceptores M1-receptor M2-receptor M3-receptor 250 200 150 100 50 b1-adrenoceptor b2-adrenoceptor 50 40 30 20 10 (fmol mg-1 de proteína) Abundancia Bronquio segmentario Bronquio subsegmentarios Parénquima pulmonar Bronquio segmentario Bronquio subsegmentarios Parénquima pulmonar Mapa de distribución de subtipos mAChR (A) y subtipos b -adrenérgicos (B) en BRONQUIOS segmentarios,subsegmentarios y parénquima pulmonar.

Tiotropio: selectividad de receptores muscarínicos velocidad de disociación t1/2(h) Tiempo que tarda en reducirse la mitad de la concentración de fármaco unido al receptor Tiotropio Ipratropio M1 14,6 ± 2,2 0,11 ± 0,005 M2 3,6 ± 0,5 0,035 ± 0,005 M3 34,7 ± 2,9 0,26 ± 0,02 M1 M3 M2 Tiotropio Ipratropio 40 30 20 10 Efecto específico M3 Tiotropio se disocia lentamente del receptor M3 Eficacia durante 24 h con 1 administración/día Disse B et al. tiotropium (spiriva): mechanistical considerations and clinical profile in obtructive lung disease. Life Sci. 1999;64(6-7); 457-64.

Efectos no-broncodilatadores del Tiotropio Sistema / parámetro Efecto Potencial del Tiotropio Células Inflamatorias Músculo Liso Inhibición del receptor M1 en mastocitos reduciendo liberación de histamina. Reducción de la hiperplasia e HRB del músculo liso Inhibición del efecto de acetilcolina sobre fibroblastos y miofibroblastos. Sistema / parámetro Efecto Potencial del Tiotropio LAMA may: induce bronchodilation, or inhibit cholinergically-mediated bronchoconstriction, and with regular use inhibit the airway smooth muscle hypertrophy and hyper-responsiveness characteristic of chronic asthma; reduce cholinergically-mediated mucus secretion and inhibit goblet cell hyperplasia and mucus gland hypertrophy; and moderate leukocyte responses in the lower airways as well as proinflammatory gene expression by airway smooth muscle and bronchial epithelium. In addition, LAMA such as tiotropium may act as steroid-sparing agents in patients with severe or poorly controlled asthma,5,6 which may alleviate some of the burden of corticosteroid use on health-related quality of life in these patients.7 Producción de Moco Tos Puede reducir el volumen de secreciones sin alterar viscoelasticidad al inhibir la hiperplasia/trofia c. caliciformes Reducción del efecto de la capsaicina en vía aérea. E.D. Bateman et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2009;22:533-542

Inhibición del Receptor M2 Ach M2mRNA M2 Neuraminidasa MBP Infección Viral Proteína Básica Mayor Eosinófilos Reacción Alérgica Ozono K. Racké, S. Matthiesen / Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 17 (2004) 181-198

Efectos Inflamatorios del Ach? Neuronal/extraneuronal Acetilcolina Macrófago LTB4 Fibroblasto Colágeno Célula Epitelial Factores Chemotactic Neutrófilo T Lysozyme Linfocito IL-2 Wessler I & Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 2008

Representación de mecanismos propuestos en la respuesta asmática tardía. Nervio parasimpático CNS Anestesia Anticolinérgicos Tiotropio Nervio sensorial Músculo liso Submucosa Rojo rutenio Antagonista TRPA1 Lumen de las vías respiratorias Schematic representation of the proposed mechanisms involved in the late asthmatic response (LAR). Allergen challenge leads to sensory nerve activation via the TRPA1 channel (blocked by ruthenium red, HC-030031) and central reflex events (blocked by anaesthesia) ultimately leading to a cholinergic reflex bronchoconstrictor response (blocked by tiotropium) which may be responsible for the LAR seen in this model. La exposición al alérgeno lleva a la activación sensorial del nervio a través del canal TRPA1 (bloqueado por el rojo de rutenio) Los eventos reflejos en última instancia conducen a una respuesta broncoconstrictora. Reflejo colinérgico (BLOQUEADO POR TIOTROPIO), que puede ser responsable de la RESPUESTA ASMÁTICA TARDÍA . Kristof Raemdonck et al. Thorax 2012;67:19-25 Birrel M. et al. JACI 2014;133:679-687

Efectos no-broncodilatadores del Tiotropio Effect of tiotropium on capsaicin-induced bronchospasm and firing of airway-specific sensory afferent nerves. A, Example of recording of bronchospasm (top trace) and simultaneous vagus nerve single C-fiber firing (bottom trace). Birrel M. et al. JACI 2014;133:679-687

Efectos no-broncodilatadores del Tiotropio Tiotropium inhibits TRPV1-mediated effects through a mechanism unrelated to its anticholinergic activity. The activity of tiotropium on TRPV1 might be responsible, at least in part, for some of the clinical benefit associated with taking it and might suggest alternative applications for this compound outside of COPD in respiratory and nonrespiratory disorders in which cough is a major debilitating symptom. Birrel M. et al. JACI 2014;133:679-687

¿Dónde está posicionado el Tiotropio en el manejo del asma?

Paso 4 y 5 – Uno y dos controladores + rescatador prn Sadatsafavi M, Lynd L, Marra C, Bedouch P, Fitzgerald M. Comparative outcomes of leukotriene receptor antagonists and long-acting β-agonists as add-on therapy in asthmatic patients: a population-based study. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):63–69 *For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS **For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance and reliever therapy GINA 2016, Box 3-5, Step 4-5

Paso 4 y 5 – Uno y dos controladores + rescatador prn: Sx NO controlados/E-Asma Tiotropio# Paso 4 (A) Paso 5 (B) >12 años NEW *For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS **For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance and reliever therapy #Sólo para mayores de 12 años con una exacerbación Mepolizumab (B) >12 años GINA 2016, Box 3-5, page 43

Tiotropio en Step-up: TALC Reversibilidad a BD 14.9% Salbutamol; 12.4% Ipatropio BCM(Qvar) 80 mcg bid Tiotropio en Step-up: TALC JACI 11;128:315-22: SMART BUD/F with only 57% Control (GOAL 62%). ? Ceiling effect of ICS/LABA Can Respit J 09;16:99-101: Tio was oral steroid sparing effect without change in PEF but Bx without inflamation but increased smooth muscle AJRCCM 06;154:876-80: Tio protects on methacholin echalenge in mild asthma Raemdonck. Thorax 2011: rat study where Tio blocks late response to allergens. TRPA 1 inhibiton by Tio by mast cell stim TRPA 1 Tio blocks Ach in the neurons (M1 and M3 prolonged and short in M2) and extra_neural Ach from small AW inflamatory cells ( Macroph increase LTB4; Fibroblasts: Collagen, Eos: TH2, IL 4,5,13; PMN: Suppressed # and collagen deposition; Epit cells: IL 8 suppressed (Could decrease exac due to Rhinovirus since theses increase IL 8. Synergy between LABA and LAMA: Thorax 2011, van Noord: Indacaterol + Glycopyrolate. Cross talk between pathways since Tio decreases diacylglicerol and phosphorilation of b agonist activation JACI 11; 128:315-22: Tio in B16 ARG/ARG receptor mutation (ICS+SM, ICS+Tio, ICS +Plbo: All had p BD response to SABA and SAMA; am and pm PEF  Plbo,  SM, no change Tio but no benefit in Sx except protective effect on exacerbation with Tio JACI 11;128:308-14: Add on Tio to ICS/LABA in SARP pts, non smokers: increase in FEV 1 at 3 hrs at 8 wks, lack evidence for asthma control and exacerbations N=210 NEJM 2010;363:1715-1726

Tiotropio en Step-up: TALC Estudio de muy corta duración para evaluar beneficios en exacerbaciones Tiotropio en Step-up: TALC NEJM 2010;363:1715-1726

Step-Up en Pts con mutación B16 Arg/Arg Asma NC con CSI* JACI 2011; 128:315-22

Predictores de respuesta a Tiotropio vr Salmeterol Ethnicity, sex, atopy, IgE level, sputum eosinophil count, fraction of exhaled nitric oxide, asthma duration, and body mass index did not predict a clinical response Jóvenes (<42años) Mayor tono colinérgico (FC mas lenta) Mayor respuesta BD a salbutamol, mayor que con ipratropio Mayor obstrucción: menor VEF1/CVF No diferencia según etnicidad, género, atopia, IgE, Eos esputo, FeNO, duración de asma ni IMC JACI 2013;132:1068–1074; e1

Estudios clínicos de Tiotropio en adultos con asma Programa UniTinA Estudios clínicos de Tiotropio en adultos con asma Eur Respir Rev 2016;25:54–64

Estudios clínicos de Tiotropio en adultos con asma: Eventos adversos Eur Respir Rev 2016; 25: 54–64

CSI/LABA +Tiotropio en Step-up 88±31 ml (P = 0.01) PrimoTinA-asthma 1 y 2 Budesonida 800-1600/d+ LABA RR de 21% (HR, 0.79; P = 0.03) 282 días vs. 226 días 111±30 ml (P<0.001), * P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001. N Engl J Med 2012; 367: 1198–207

Tiotropio + CSI + LABA vr CSI +LABA Tiotropio qd + CSI + LAMA mejoría en PEF matutino y nocturno (cambio de 16 L/min; p < 0.0004 y 20 L/min; p < 0.00001) , respectivamente CHEST 2015; 147 ( 2 ): 388 - 396

Estudio de la Vida Real en adultos del RU UK Optimum Patient Care Research Database for the period 2001–2013 Handihaler 93%; Respimat 7% Edad media 63%;♀ 59% IMC 29 Fumador 17%; Ex: 37% Tx x Guías BTS Step 3(21.5%) o 4 (49.5%) Adherencia a CSI > 83% J Asthma and Allergy 2015:8 1–13

Tiotropio en Asma en Adolescentes

Adolescentes Ann Allergy Asthma Immunol 2015:115:211-216

Adolescentes Ann Allergy Asthma Immunol 2015:115:211-216

Adolescentes Hamelmann E et al. J Allergy Clin Immunol 2016

ADOLESCENTES Hamelmann E et al. J Allergy Clin Immunol 2016 **P < .01 ***P < .001 versus placebo Respimat. Hamelmann E et al. J Allergy Clin Immunol 2016

ADOLESCENTES Hamelmann E et al. J Allergy Clin Immunol 2016

ESTUDIOS EN CURSO PARA OTRAS INDICACIONES DEL TIOTROPIO EN ASMA

Pediatría < 12 años Age (years), mean ± SD 8.8 ± 1.7 6–8 years, n (%) 37 (36.6) 9–11 years, n (%) 64 (63.4) En total, 76, 74, 75 y 76 pacientes de 6–11 años de edad que recibieron Tiotropium Respimat® 5 μg, 2.5 μg, 1.25 μg y Respimat® placebo, respectivamente. Vogelberg et al. Respiratory Research 2015; 16:20

Pediatría < 12 años For the primary end point (peak forced expiratory volume in 1 second measured within 3 hours post-dosing), the adjusted mean responses with tiotropium Respimat® 5 μg (272 mL), 2.5 μg (290 mL) and 1.25 μg (261 mL) were significantly greater than with placebo Respimat® (185 mL; p = 0.0002, p < 0.0001 and p = 0.0011, respectively). The safety and tolerability of all doses of tiotropium Respimat® were comparable with those of placebo Respimat®, with no serious adverse events and no events leading to discontinuation. Vogelberg et al. Respiratory Research 2015; 16:20

Pediatría < 12 años Pak J Med Sci. 2016;32(2):462-465

Abordaje escalonado para controlar los síntomas y reducir riesgos futuros ? Paso 3 Tiotropio >18 años NEW?

CSI + LAMA vr CSI + LABA No diferencia en PEF matutino o nocturno CHEST 2015; 147 ( 2 ): 388 - 396

CSI + Tiotropio o Salmeterol en Asma Moderada (400-800 Bud o equivalente) Lancet Respir Med 2015;3:367-376

Tiotropio o Salmeterol + CSI en Asma Moderada VEF1 Pico p <0.0001; VEF1 Valle p<0.0001 excepto salmeterol a sem. 16 (p=0.0002). Adjusted mean ACQ-7 score responses versus placebo were –0.12 (SD 0.04; p=0.0084) in the tiotropium 5 μg group, –0.16 (0・04; p=0.0002) in the tiotropium 2.5 μg group, and –0.20 (0.04; p<0.0001) in the salmeterol group. Dashed lines show the difference in responder rate (tiotropium vs placebo). Lancet Respir Med 2015;3:367-376

Tiotropio o Salmeterol + CSI en Asma Moderada Severe asthma exacerbations were recorded in 31 (6%) patients in the tiotropium 5 μg group, 22 (4%) patients in the tiotropium 2・5 μg group, 34 (6%) patients in the salmeterol group, and 43 (8%) patients in the placebo group. At least one episode of asthma worsening was recorded in 143 (28%), 115 (22%), 135 (25%), and 164 (32%) patients, respectively. Lancet Respir Med 2015;3:367-376

CSI + LAMA o LABA en Adultos AA con Asma: Estudio BELT Asthma Control Questionnaire score Deterioro o Exacerbación Uso medicación de rescate Primera Exacerbación según mutaciones JAMA. 2015;314(16):1720-1730

Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 6 Evidence base is particularly strong for LABA, with the most recent review including 77 studies of over 20,000 people compared with four studies of about 2000 people for LAMA and 6 month duration Chest 2015 Feb;147(2):388-96. The same four studies appeared in analyses for the AQLQ and serious adverse events outcomes. There was no evidence of significant subgroup differences between Respimat 2.5 mcg, Respimat 5 mcg, and HandiHaler 18 mcg in either analysis (Analysis 2.2 and Analysis 2.3; test for subgroup differences I2 = 0% in both cases). The head-to-head comparisons showed no statistically significant difference with regards to exacerbations requiring OCS, although fewer occurred in the lower-dose group OR 0.69, 95% CI 0.40 to 1.22; 1036 participants; The SMART approach is unique to formoterol plus budesonide due to the fast-onset properties of formoterol, which may represent a benefit over LAMA add-on, and this is an area for potential comparison Three of the four were international trials funded by Boehringer- Ingelheim. These studies are likely to be highly controlled and conducted to standards that may not be representative of normal medical care with respect to service provision and inhaler adherence. The inclusion criteria and baseline characteristics of the included populations would suggest the results are most applicable to non-smoking adults with moderate asthma (percentage predicted FEV1 around 70%), who are experiencing symptoms on their ICS controller inhaler. Studies consistently excluded participants with histories of life-threatening asthma and other medical illnesses, so it is unclear how this evidence may apply to these more complex populations. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 6

Tiotropio qd + CSI mejoría en PEF matutino y nocturno CSI + LAMA vr CSI Tiotropio qd + CSI mejoría en PEF matutino y nocturno (cambio de 22-24 L/min; p < 0.00001) comparado con Monoterapia de CSI. CHEST 2015; 147 ( 2 ): 388 - 396

CSI + LAMA vr Doble dosis de CSI The Cochrane Library 2015, Issue 7

Efecto del Tiotropio en el asma sintomática con dosis bajas-medianas de CSI J Allergy Clin Immunol Pract 2016;4:104-13)

J Allergy Clin Immunol Pract 2016;4:104-13)

Estudios de Costo-Efectividad En un modelo de análisis de costo-efectividad en el sistema de salud del RU de la adición de tiotropio a dosis altas de CSI+ LABA Utilizaron dos estudios de asma severa en adultos (NCT00772538 y NCT00776984) Tiotropio Respimat demostro ser más costo-eficiente que el uso de CSI a dosis alta + LABA Although it has been suggested that anticholinergics may provide the most benefit in older patients, in patients with allergic asthma or nocturnal asthma, or in smokers or obese patients who are corticosteroid-resistant, this will require further investigation [28, 69–73]. Appl Health Econ Health Policy 2014; 12: 447–459

CONCLUSIONES: La actividad colinérgica es el principal estímulo para la bronco-constricción, que en asmáticos está elevada y es el mayor factor causal de síntomas Los anticolinérgicos tienen preferencia para estos receptores, tanto en el árbol bronquial, como en otros sitios no tan bien establecidos, y han sido utilizados en el manejo de enfermedades respiratorias por muchos años Se reconoce que el fenotipo asmático atópico ya no es el único fenotipo y debemos reconsiderar cambios en nuestro tratamiento por el pobre control que se tiene con sólo la utilización de CSI en pacientes con fenotipo no atópico o enfermedad mas severa.

CONCLUSIONES: Los estudios de anticolinérgicos inhalados (aleatorizados y de la vida real) demuestran que tienen un efecto beneficioso como terapia adicional a CSI+LABA en pacientes con asma no controlada Mejorando la función pulmonar Mejoran la calidad de vida Disminuyen exacerbaciones Son seguros y eficaces versus placebo Son costo-eficientes versus terapias adicionales El uso de Tiotropio está autorizado para el uso en pacientes asmáticos Mayores de 12 años de edad Paso 4 y 5 de las Guías GINA 2016 Aún se requieren de mas estudios para poder recomendar en Paso 3 de GINA: CSI + Tiotropio Pacientes menores de 12 años: CSI + Tiotropio CSI+LABA + Tiotropio

¡MUCHAS GRACIAS! ¿PREGUNTAS?

Tratamiento del Asma hoy: Guía GINA Step 4. Low dose ICS/formoterol maintenance and reliever therapy, or medium dose ICS/LABA as plus as-needed SABA. Other options: Add-on tiotropium by mist inhaler for patients ≥12 years with a history of exacerbations; high dose ICS/LABA, but more side- effects and little extra benefit; extra controller, e.g. LTRA or slow- release theophylline (adults). Children (6-11 years): Refer for expert assessment and advice. Step 5. Refer for expert investigation and add-on treatment. Add-on treatments include tiotropium by mist inhaler for patients ≥12 years with a history of exacerbations, omalizumab (anti-IgE) for severe allergic asthma, and mepolizumab (anti-IL5) for severe eosinophilic asthma (age ≥ 12 years). Sputum-guide treatment, if available, improves outcomes. Other options: Some patients may benefit from low dose OCS but long- term systemic side-effects occur. GINA 2016