Estrategias terapéuticas para superar las vías de sobrevida aberrantes en las células cancerosas. 1. La vía extrínseca de la apoptosis puede inducirse de manera selectiva en las células cancerosas por medio del TRAIL (el ligando de los receptores de muerte 4 y 5) o por medio de anticuerpos monoclonales agonistas. 2. La inhibición de los miembros de la familia antiapoptósica Bcl-2 con oligonucleótidos antisentido o inhibidores de la bolsa de unión de BH3 favorecerá la formación de poros inducidos por Bak o Bax en la membrana externa mitocondrial. 3. El silenciamiento (inactividad) epigenético del APAF-1, la caspasa 8 y otras proteínas puede superarse utilizando fármacos de desmetilación e inhibidores de las histonas desacetilasas. 4. El inhibidor de las proteínas de apoptosis (IAP) bloquea la activación de las caspasas; los inhibidores de molécula pequeña de la función de las IAP (que mimetizan la acción de SMAC) reducirán el umbral de la apoptosis. 5. Las vías de transducción de señales que se originan con la activación de los receptores formados por tirosincinasas receptoras (RTK) o los receptores a citocinas promueven la sobrevida de las células cancerosas por diversos mecanismos. La inhibición de la función del receptor con anticuerpos monoclonales, como trastuzumab o cetuximab, o la inhibición de la actividad de la tirosincinasa con inhibidores moleculares pequeños puede inhibir la vía. 6. La Akt-cinasa fosforila muchos reguladores de la apoptosis para promover la sobrevida celular; los inhibidores de la Akt pueden volver a las células tumorales más sensibles a las señales inductoras de apoptosis; sin embargo, la posibilidad de toxicidad para las células normales limita la utilidad terapéutica de estos fármacos. 7 y 8. La activación del factor de transcripción NFκB (que consta de las subunidades p65 y p50) ocurre cuando su inhibidor, el IκB, es fosforilado por la IκB-cinasa (IκB kinase, IKK), con la posterior degradación del IκB por el proteasoma. La inhibición de la actividad de IKK deberá bloquear selectivamente la activación de los genes efectores del NFκB, muchos de los cuales favorecen la sobrevida celular. Los inhibidores de la función del proteasoma han sido aprobados por la FDA y es posible que funcionen en parte previniendo la destrucción del IκB, bloqueando así la localización nuclear del NF-κB. Es poco probable que el NF-κB sea el único objetivo para los inhibidores del proteasoma. De: Biología de la célula cancerosa, Harrison. Principios de Medicina Interna, 19e Citación: Kasper D, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson J, Loscalzo J. Harrison. Principios de Medicina Interna, 19e; 2016 En: http://harrisonmedicina.mhmedical.com/DownloadImage.aspx?image=/data/Books/1717/Harrison_ch102e_Fig-102-05.png&sec=147729480&BookID=1717&ChapterSecID=114914497&imagename= Recuperado: December 16, 2017 Copyright © 2017 McGraw-Hill Education. All rights reserved