Acción sobre órganos blanco: coagulación, lípidos, piel y cerebro Dra. Susana Pilnik

Sin embargo cada progesterona tiene su acción especifica Gestágenos y cerebro Por mucho tiempo la progesterona solo fue considerada como la necesidad de sumarla al estrógeno para proteger el endometrio Sin embargo cada progesterona tiene su acción especifica Estas acciones podrían ser especialmente relevantes en el SNC donde se observan efectos neurofisiológicos y funciones neuroprotectivas mas allá del rol en reproducción y conducta sexual

Mecanismo de acción Tanto la P como los gestágenos afectan aspectos de la función cognitiva La progesterona para tener efecto en el SNC debe metabolizarse a 3 hidroxi- dihidroprogesterona, y luego a tetrahidroprogesterona, que se une a un receptor GABA A Los efectos están mediados por un receptor de progesterona nuclear y otro de membrana Las isoformas mas comunes son dos RP-A y RP-B Ambas isoformas de RP se originan en el mismo gen pero difieren entre si por 164 aa en la región N terminal. También hay una tercera isoforma identificada RP C y se piensa modula la actividad transcripcional de RP A y B, la diferencia estructural le confiere respuesta tejido especifica distinta.

Involucra el bienestar, funciones cognitvas y procesos de memoria En el SNC coexisten ambos receptores en numerosas áreas cerebrales como ser: Amígdala hipocampo corteza cerebelo locus coeruleus células gliales sustancia gris Involucra el bienestar, funciones cognitvas y procesos de memoria Tanto en condiciones fisiologicas como patologicas en SNC hay receptores enlas siguientes localizaciones

Efectos de la Progesterona en SNC Se han encontrado receptores para progesterona en las células gliales del SNC (oligodendrocitos y astrocitos) y del sistema nervioso periférico (células de Schwann) La progesterona y su precursor induce la formación de la proteína básica de mielina Los metabolitos de la progesterona tienen también actividad anticonvulsivante, sedativo, y ansiolítica, mejorando la función del GABA El sulfato de pregnenolona, interviene en la activación de la sinapsis glutamatérgica mediada por NMDA Tiene efecto en la proliferación celular; así, se ha demostrado que estos metabolitos aumentan la proliferación de neuroblastos en humanos Mayor concentración en la fase lútea

Pluchino N, Genazzani A.R.Journal of Steroid Biochemistry & En el hipotálamo los estrógenos upregulan la expresión de RP A y B mientras que la P sola los down- regula En el hipocampo solo la expresión del RP A es upregulado por E Estas dos isoformas podrían tener actividad transcripcional diferente y por lo tanto diferente rol en los caminos de señales dentro de las neuronas Además, las variaciones genéticas que se describen para el gen del RP en el endometrio y en la mama podría ser asociado a diferencias funcionales dentro del cerebro En relación a caminos no tan clásicos, la P es capaz de interactuar con R de membrana tal como PGRMC1 en neuronas del hipotálamo y espinales: sugiere un rol en la conducta sexual El sigma 1 es otro receptor que esta involucrado en el proceso de envejecimiento neuronal esta involucrado en la potenciación de los NMDA en hipocampo y en la liberación de norepinefrina. La P reduce la actividad de este receptor Importante para tener en cuenta: en trials clínicos los prematuros que son tratados con infusiones continuas de E y P en las semanas iniciales de vida tienen desarrollo psicomotor normal mas tempranamente que aquéllos que no fueron tratados Sin embargo no se sabe las consecuencias a largo plazo de estas relativas nuevas practicas PGRMC1 (componente 1 Rec Prog de membrana) se llama asi Pluchino N, Genazzani A.R.Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 102 (2006) 205-213

Otras acciones de la P en cerebro Progesterona OPIOIDE SEROTONINA La p juega un rol en el control de otros sistemas de transmisión como el opiode,etc. EL receptor nicotínico de AC es un target de la Progesterona e inhibe el receptor independientemente del potencial de membrana COLINERGICO

Efectos neuroprotectores La progesterona ejerce efectos neuroprotectores y acciones neurotróficas en células piramidales del hipocampo y de la corteza cerebral, células de Purkinge y células dopaminérgicas mesencefálicas La P aumenta la expresión de proteínas antiapoptóticas como la Bcl-2, reduce la inflamación por inhibición de la activación de las células de la microglia e inhibiendo la formación de citokinas proinflamatorias y aumenta la expresión de neurotrofinas tal como el BDNF, induciendo la mielinización y re mielinización luego de una lesión La P puede no solo jugar un rol en la comunicación entre neuronas sino también promueve la viabilidad Maturitas 62 (2009) 349-355

La Progesterona reduce la: Vulnerabilidad de las neuronas a moléculas neurotóxicos Pérdida de células luego de episodios isquémicos Inhibe la peroxidación lipídica Generación de isoprostanos Expresión de genes pro-inflamatorios Edema y perdida neuronal secundaria a la injuria traumática En numerosos modelos experimentales de han reportado datos de

Metabolismo de la P en el cerebro Las neuronas y las cel de la glia poseen las enzimas necesarias para la síntesis y metabolización de P, testosterona y estrógenos Aromatasa 5 α reductasa 3 α OH esteroide dehidrogenasa especialmente en astrocitos tipo I Los esteroides en el cerebro se llaman neuroesteroides y ejercen imp acciones en las neuronas y en la glia

Metabolitos de la P La Tetrahidroprogesterona (AP) actúa como un agonista del GABA A y participa en la regulación del estrés, humor y conducta con efectos ansiolíticos y antiepilépticos La AP aumenta con el estrés agudo, el embarazo y con las drogas ansiolíticas y antidepresivas Uno de los neurometabolitos mas imp derivados de la P es la tetrahidroprogesterona (AP) cuya fuente mas imp es las glándula adrenal y las gonadas. La ovariectomia disminuye los niveles de AP en hipocampo, hipotálamo y glandula pituitaria y el estradiol restaura los contenidos de AP Hasta aquí vimos las acciones de la P natural pero ¿que pasa con los otros componentes que es usan en la terapéutica??

Diferentes progesteronas…. No todas las progesterona se convierten en el metabolito AP que se une al GABA A LA noretisterona y la medroxiprogesterona han mostrado efecto ansiolíticos La acción sobre AP difiere de acuerdo a las distintos gestágenos La MAP aumenta la AP en todas las áreas del cerebro y en combinación con E se potencia en el lóbulo anterior de hipófisis, en el hipotálamo, en el lóbulo parietal y frontal. El acetato de nomegestrol solo en hipocampo y selectivamente sobre el sistema límbico (acción sobre las áreas cognitiva y emocional) La drospirenona actúa restaurando las β endorfinas en hipófisis anterior siendo la única P que actúa sobre la glandula Los compuestos orales son mas resistentes que la P natural al primer paso hepático pero las P no son las mismas Difieren de su estructura, metabolismo, farmacocinética y potencia Su estructura influencia la union al receptor y además se unen a otros receptores como ser mineralocorticoides, glucocort y androgenos y esto difiere su accion tambien en el SNC

Sistema opiode Coordina la respuesta autonómica, somática y endocrina Conducta Analgesia Termoregulación Propiedades neuroendocrinas La administración de estradiol restaura el sistema opioide con la concentración de β endorfinas Las neuronas opiodes expresan RP en el hipotálamo Se ha visto recientemente que la P actúa a través de las neuronas β endorfínicas para actuar sobre las neuronas GnRH en el área preóptica

Efectos centrales de la P y sus metabolitos neuroactivos Allopregenenolona central y periférica Acción genómica Serotonina Turnover MAO Catecol metiltransferasa actividad PROGESTERONA Y Sus metabolitos MODULACIÓN HUMOR Y COGNICIÓN Resumiendo…….. Acción no genómica MIELINIZACIÓN DEL SNC Y SP Modificación de las endorfinas centrales y periféricas

Gestágenos sobre piel Diferencias estructurales afectan la unión a los receptores de esteroides El resultado es un aumento o disminución de la unión a RP RA RE RG y RM

Progesterona sintéticas Mayor potencia que la progesterona Se requieren menor dosis para lograr efectos terapéuticos La selectividad por el receptor afecta la actividad biológica Efectos sobre la SHBG, androgenicidad, lípidos, humor y piel varía de acuerdo a la progesterona Los estrógenos estimulan los hepatocitos a producir SHBG mientras que algunos gestágenos interfieren con esta acción en parte por su androgenicidad Los gestágenos que interfieren en mayor o menor medida sobre la SHBG determinarán la mayor concentración de T libre

Potencia Antiandrogénica Dienogest Clormadinona CPA TMG NOM Ac Disminución Próstata de rata (%) 10 0 40 20 Progesterona Drospirenona

Efecto Progestacional sobre la piel Algunos gestágenos tiene actividad anti-androgénica 5-reductasa convierte testosterona a un andrógeno mas androgénico 5-dihydrotestosterone en la piel Las diferentes formulaciones de gestágenos varían en la potencia por la inhibición que producen sobre la 5-reductasa

Inhibición de la 5-reductase 100 Norethisterone Levonorgestrel Desogestrel Finasteride (control) Norgestrel Gestodene Norgestimate Ethinyl oestradiol 90 80 70 60 5-reductase activity (%) 50 40 30 20 10 1 5 10 25 50 Concentration (M)

Bloquea el receptor de andrógenos ACETATO DE CIPROTERONA Testosterona DHEA 4 diona Finasteride Inhibe 5 reductasa DHT EspironolactonaFlutamida Ciproterona Receptor DHT 5 reductasa Unidad pilosebacea

Mejoría del acné usando diferentes ACO Estudio Progestina Resultado Palatsi 1984 LNG/DSG T.libre 60%, mejoría del acné en ambos grupos Lemay, 1990 LNG Mejoría acné en 69% Louden, 1990 LNG/GD Igual mejoría Wishart, 1991 LNG/AC Ambos grupos 72% Weber-Diehl 1992 GSD 50% reducción en incidencia de acné Redmond 1997 NGM vs placebo 46% en reducción lesiones Lucky 1997 53 % en reducción lesiones

En definitiva “Algunos ACO son mejores disminuyendo la producción de testosterona por el ovario, otros son mejores aumentando la SHBG” “El punto mas importante es que cuando se hace el balance todos ellos resultan en similar disminución de la testosterona libre” Mitchell D Creinin, MD The Contraception Report

Gestágenos y coagulación Trombosis arterial Tromboembolismo venoso

Trombosis arterial Riesgo de trombosis arterial (IAM o ACV) está directamente relacionado con la dosis de estrógeno, y principalmente en mujeres con: • HTA • fumadoras • de > 35 años IAM y ACV son extremadamente raros en mujeres jóvenes (<35 años), que no fuman y sin enfermedad cardiovascular ni HTA, aún cuando usan altas dosis de estrógenos WHO, 1997

Tromboembolismo venoso El riesgo de tromboembolismo venoso es mayor aún en mujeres con condiciones que incrementan el riesgo de trombosis: • historia pasada de tromboembolismo venoso. • prolongada inmovilización • desórdenes trombofílicos Screening para trombofilias: • mujeres con historia personal de tromboembolismo venoso • mujeres con antecedente familiar de 1º grado (padres o hermanos)

Incidencia de tromboembolismo venoso: mujeres sanas que usan AO bajas dosis con LNG: 10-15/100.000 mujeres sanas que usan AO bajas dosis con gestodeno o desogestrel: 25-30/100.000 Por lo tanto, el riesgo de tromboembolismo venoso con AO conteniendo gestodeno o desogestrel es veces mayor que AO conteniendo LNG WHO 1995 1.5-2.7

Tromboembolismo venoso y AH Estudios epidemiológicos No usuarias: 5/100000 3 veces ( 15/100000) ACO con levonorgestrel 5 veces (25/100000) ACO 3ra generación Mínimo o no incremento con uso de POPs EE / DNG (n = 20) y la EE / desogestrel (n = 20) se observan cambios similares en la coagulación y parámetros fibrinólisis Dienogest fibrinógeno, factor VII, plasminógeno, proteína C y plasmina y de proteína S, y del PAI. TEV y TEP: 3-4v con gestágenos de 2 da generación, con los de tercera 1.5 a 1.8 mas.... Trombofilia:( deficiencia de prot C, S o mutación factor V) 6 a 40 veces

Rogal College of Obstetricians and Gynaecologists El riesgo relativo de TV se incrementa con todos las combinaciones, sin embargo es relativamente pequeño en las mujeres en edad reproductiva Se incrementa de 50-100/100000 mujeres, en comparación con las no usuarias que es de 5/100000 Green-top guideline N° 40, july 2010

Gestágenos sobre lipidos

Alteración del perfil lipídico: ACO Y Lípidos Alteración del perfil lipídico: Etinilestradiol:  TG, LDL,HDL LNG:  LDLc  apo B  HDL  apo A Menos efectos adversos tiene norgestimato, desogestrel y gestodeno.

Efecto de los gestágenos sobre la oxidación de LDL La oxidación de la LDL contribuye a el desarrollo de aterosclerosis 17b-estradiol inhibe la oxidación de la LDL y HDL Progestágenos se oponen al efecto beneficioso del estradiol en diferente grado

Efecto de los Progestágenos sobre la oxidación de la LDL E2 = 17b-oestradiol. * p < 0.001 relative to E2. Zhu X et al. Atherosclerosis. 2000;148:31-41.

Un gestágeno ideal debería: Mantener eficacia sin androgenicidad u otros efectos adversos No atenuar los beneficios de los estrógenos