ISOPRENOIDES COLESTEROL METABOLISMO LIPIDICO ISOPRENOIDES COLESTEROL

METABOLISMO LIPIDICO COLESTEROL Presente en los tejidos y en el plasma como colesterol libre o esterificado La mayor parte del colesterol se encuentra en forma esterificada ( ester de colesterilo, combinado con un acido graso de cadena larga)por la enzima acil-CoA; colesterol aciltranferasa ACAT) Transportado en lipoproteínas del plasma La proporcion mas elevada de colesterol se encuentra en la LDL El colesterol se libera en el tejido proveniente de las lipoproteinas del plasma LDL por la enzima hidrolasa de ester de colesterilo El colesterol que pasa de la membrana celular a la HDL promovida por la LCAT; lecitina colesterol aciltranferasa La HDL, extrae el colesterol de los tejidos y funciona en el transporte de colesterol inverso

FUNCIONES Componente estructural esencial de membranas Componente de la capa externa de las lipoproteínas plasmáticas Precursor de esteroides (corticoesteroides,hormonas sexuales) Precursor de ácidos biliares( transporte inverso del colesterol) Precursor de vitamina D Constituyente principal de cálculos biliares Procesos patológicos; factor en la génesis de ateroesclerosis

METABOLISMO LIPIDICO COLESTEROL Esterol principal en el hombre Fuentes del que se utiliza en todo el cuerpo: Alimentación: como ester de colesterilo,se hidroliza a colesterol (yema de huevo, carne, hígado, cerebro) Síntesis de novo (700 mg / día) > al 50% Del colesterol absorbido el 80 al 90% se esterifica en la mucosa del intestino de con los ácidos grasos de cadena larga El colesterol que proporciona la LDL inhibe la síntesis de colesterol La biosíntesis se estimula cuando la alimentación tiene poco colesterol

METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL Citoplasma de las células nucleadas de la mayoría de los tejidos: Glándulas suprarrenales Ovarios Testículos Piel Intestino Hígado El hígado y el intestino aportan cada uno casi 10% de la síntesis total en humanos

METABOLISMO LIPIDICO BIOSINTESIS DE LOS ISOPRENOIDES

METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL Tres fases : Formación de HMG-CoA ( Beta-hidroxi-beta-metilglutamil-CoA) a partir de acetil –CoA Conversión de HMG-CoA en escualeno Conversión del escualeno en colesterol

METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL PRIMERA FASE Proceso extramitocondrial (citoplasmático): La condensación de dos moléculas de acetil-CoA para formar Beta-cetobutiril-CoA (acetoacetil-CoA ), catalizada por la tiolasa citosolica La beta-cetobutiril se condensa con otra molécula de acetil-CoA para formar :Beta – hidroxi-beta-metilglutaramil-CoA (HMG-CoA), catalizada por la beta-hidroxi-beta-metilglutaril-CoA sintasa (HMG-CoA sintasa )

METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL SEGUNDA FASE Reducción de la HMGO-CoA (Beta-hidroxi-beta-metilglutaramil-CoA) para formar mevalonato La enzima limitante: HMGO-CoA reductasa es el paso limitante de La velocidad de síntesis de colesterol

METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL SEGUNDA FASE La reducción a mevalonato mediante NADPH catalizado por HGM-CoA reductasa Etapa reguladora principal en la vía de la síntesis de colesterol Sitio de acción de la clase mas eficaz de fármacos que disminuyen el colesterol Inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas) Simvastina d. lovastina Atorvastina pravastina

METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL SEGUNDA FASE El mevalonato se convierte en farnesilpirofosfato catalizada por la mevalonato quinasa en dos pasos La fosforilación del farnesilpirofosfato por la fosfomevelonato quinasa da lugar a 5-pirofosfomevelonato

METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL SEGUNDA FASE El 5pirofosfomevelonato se convierte en isopentenilpirofosfato por un proceso de descarboxilacion y una deshidratación;pirofosfomevolanato descarboxilasa

METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL SEGUNDA FASE El isopentilpirofosfato se transforma en su isomero dimetilalilpirofosfato por la isopentenilpirofosfatoisomerasa sobre una molécula orgánica denominada grupo atilo

METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL SEGUNDA FASE La condensación entre el isopentilpirofosfato y el dimetilalilpirofosfato genera el geranilpirofosfato catalizado por la dimetilaliltransferasa Condensación del geranilpirofosfato y el isopentenilpirofosfato da lugar al farnesilpirofosfato catalizado por la geraniltransferasa La condensación de dos moléculas de farnesilpirofosfato catalizado por la farnesiltransferasa forma el escualeno

METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL TERCERA FASE Unión del escualeno a una proteína transportadora especifica denominada proteína transportadora de esteroles La conversión del escualeno en lanosterol tiene lugar con el intermediario unido a la proteína Reacciones de conversión del lanosterol en colesterol se dan en membranas microsomicas ( 20 reacciones) Conversión de lanosterol a 7-deshidroxicolesterol en la membrana de del retículo endoplasmico este se reduce por el NADH para formar colesterol

METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE COLESTEROL REGULACION se ejerce cerca del inicio de la vía en el paso de la HMG-CoA reductasa El mevalonato, el producto inmediato de la vía y el colesterol el producto principal inhiben a la HMG-CoA reductasa en el hígado La insulina o la hormona tiroidea aumentan la actividad de la reductasa El gluagón y los glucocorticoides disminuyen la actividad de la HMG-CoA reductasa Variación diurna tanto en la síntesis de colesterol como en la actividad de la reductasa Efecto del aumento del colesterol intracelular , disminuye la síntesis de receptores LDL celulares de colesterol

METABLISMO LIPIDICO DEGRADACION DEL COLESTEROL El mecanismo mas importante para degradar y eliminar colesterol es la síntesis de ácidos biliares Se convierte en derivados cuya mayor solubilidad permiten su eliminación Cada día se eliminan del cuerpo cerca de 1g de colesterol Ácidos biliares primarios; se sintetizan en el hígado a partir del colesterol: Ácidos cólicos (mayor proporción) Ácidos quenodesoxicolico Pasos; 7-alfa-hidroxilasa ;enzima microsomica ( limitante de velocidad de síntesis) Esterol 27-hidroxilasa (vía mitocondrila) Los ácidos biliares primarios entran a la bilis cono conjugados de glicina o taurina ( glucolato,taurocolato,dexocilcolato),

METABOLISMO LIPIDICO DEGRADACION DEL COLESTEROL Ácidos biliares secundarios: los ácidos biliares primarios por La actividad de bacterias intestinales experimentan cambios( 7-alfa-deshidroxilacion): Ácido desoxicolico Ácido litocólico

METABOLISMO LIPIDICO DEGRADACION Y ELIMINACION DEL COLESTEROL Los ácidos biliares primarios y secundarios los absorbe casi exclusivamente el ileon 98% a 99% regresan al hígado mediante circulación portal lo que se denomina circulación enterohepática El ácido litocólico no es reabsorbido por ser insoluble Pequeña proporción es eliminada en las heces lo que es una vía de eliminación del colesterol

Hormonas Esteroideas El colesterol es la fuente biosintetica de todas las hormonas esteroideas Los principales órganos implicados en la síntesis son; Las gónadas La corteza suprarrenal La placenta en mujeres embarazadas