RESISTENCIA A LOS ANTIFÚNGICOS: QUE REALIDAD LA QUE NOS ESPERA!! Dra. Dilia K. Martínez Méndez Médico Micólogo Miembro Titular Sociedad Venezolana de Microbiología

HONGO Organismo eucariota Quimioheterótrofo Resistencia a los antifúngicos. HONGO Organismo eucariota Quimioheterótrofo Sin clorofila Unicelulares o Pluricelulares Típicamente inmóviles Aerobios o anaerobios facultativos No forman tejido biofilms Formadores de esporas Reproducción sexual y asexual Pared celular Arenas, 2003 Dilia K. Martínez Méndez

IMPORTANCIA DEL Dx MICOLÓGICO Resistencia a los antifúngicos. IMPORTANCIA DEL Dx MICOLÓGICO 1 de cada 2 sospechas → es!! Dx definitivo → IDENTIFICAR Resistencia → epidemiología ¿Cómo? Muestra, obtención y transporte. Directo → IMPORTANTÍSIMO Cultivo → Contaminantes ¿? Micosis oportunistas Arenas, 2003; Rev Iberoam Micol. 2008;25:78-82; Am J Med. 2012;125(suppl 1):S3-13. Dilia K. Martínez Méndez

IMPORTANTE? Consenso SOVETORAX 2008 Resistencia a los antifúngicos. IMPORTANTE? Consenso SOVETORAX 2008 NAC – hongos (pág 10) (Dx y Tto = NO) Dx niños – Hongos poco fx (pág 23) Dx incorrecto – mala evolución Hongos Nosocomiales (pág 40) 2,1% Hongos 0,5% anaeróbios “Mucha polémica aislado de Candida spp. Aspergillus spp. y Pneumocistis” jirovesi. Pág 44 Rello 1998. TBC – Cultivo, serología para HIV Serología para Hongos?? TBC – MPPS Hongos?. NO DIRECTRICES PARA EL DESPISTAJE, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS EN PACIENTES CON INDICACIÓN DE TERAPIAS BIOLÓGICAS Dilia K. Martínez Méndez

Resistencia a los antifúngicos. Dilia K. Martínez Méndez

         APURE AMAZONAS BOLIVAR VARGAS MONAGAS ANZOATEGUI SUCRE GUARICO NUEVA ESPARTA MIRANDA BARINAS COJEDES PORTUGUESA LARA ZULIA FALCÓN TÁCHIRA MÉRIDA TRUJILLO YARACUY CARABOBO ARAGUA DELTA AMACURO CARACAS         

¿RESISTENCIA A QUÉ? Resistencia a los antifúngicos. Dilia K. Martínez Méndez

Formulaciones lipidicas Anf. B Sordarinas y Azasordarinas Resistencia a los antifúngicos. 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Griseofulvina 1939, Oxford y col. Nistatina 1951 Anfotericina B 1959, Gold y col. Flucitocina 1964 Ketoconazol 1981 Fluconazol Itraconazol Formulaciones lipidicas Anf. B 1990-2000 Caspofungina Voriconazol 2000, 2002 Pozaconazol Ravuconazol Albaconazol 2006 Micafungina Anidalofungina 2004 Ajoeno 1986, Apitz-Castro Terbinafina 1996 2010 Isavuconazol Aminocandinas Sordarinas y Azasordarinas Inmunoterapia (Efungumab) Yoduro de potasio 1900 Dilia K. Martínez Méndez

ANTIFÚNGICOS POLIENOS: AZOLES: ALILAMINAS: Resistencia a los antifúngicos. ANTIFÚNGICOS POLIENOS: – Anfotericina B (desoxicolato y liposomal) – Nistatina (liposomal) AZOLES: – Imidazoles: • Ketoconazol • clotrimazol, miconazol, tioconazol, bifonazol. – Triazoles: • Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol ALILAMINAS: – Terbinafina, Naftifina, Ciclopiroxolamina EQUINOCANDINAS: – Caspofungina, micafungina, anidulafungina INTERFIEREN EN LA SÍNTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS: – Flucitosina – Griseofulvina PERTURBAN LA SÍNTESIS DE LÍPIDOS DE MEMBRANA: - Ajoeno Dilia K. Martínez Méndez

¿Cómo lo logran? Resistencia a los antifúngicos. Dilia K. Martínez Méndez

RESISTENCIA RESISTENCIA MICROBIOLÓGICA: Resistencia a los antifúngicos. RESISTENCIA RESISTENCIA MICROBIOLÓGICA: Resistencia intrínseca o innata: Todas las cepas de una misma especie No relación con exposición al antifúngico. Resistencia primaria: Cepas resistentes en cepas normalmente sensibles Sin contacto previo con el antifúngico. Resistencia secundaria o adquirida: Después de la exposición a los antifúngicos Alteraciones fenotípicas o genotípicas Forma estable o transitoria. RESISTENCIA CLÍNICA: Crecimiento o no inhibición → concentraciones terapéuticas Factores dependientes del fármaco, del paciente o de ambos. Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(10):523-30 Dilia K. Martínez Méndez

MECANISMOS DE RESISTENCIA Resistencia a los antifúngicos. MECANISMOS DE RESISTENCIA 1.- Incapacidad del fármaco para alcanzar la diana: Barreras de permeabilidad Bombas 2.- Cambios en la interacción fármaco-diana: Aumento Nº copias Modificación por mutaciones 3.- Modificación en las enzimas 4.- Alteraciones en el procesamiento intracelular: Degradación Modificación del fármaco. Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(10):523-30: Current Opinion in Infectious Diseases 2009, 22:568–573 Dilia K. Martínez Méndez

14-α-demetilasa lanosterol FOSFATIDILETANOLAMINA Escualeno epoxidasa 14-α-demetilasa lanosterol AZOLES ESCUALENO ESCUALENO EPÓXIDO LANOSTEROL DEMETIL-LANOSTEROL ERGOSTEROL ALILAMINAS 1, 3 B - GLUCANO 1, 3 B – GLUCANO - SINTETASA AJOENO EQUINOCANDINAS FLUCITOCINA GRISEOFULVINA FOSFATIDILETANOLAMINA FOSFATILCOLINA TRANSMETILASA POLIENOS Dilia K. Martínez Méndez ® Rev Iberoam Micol. 2006;23:39-49; J Bras Pneumol. 2006;32(5):449-60; Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(10):523-30; Rev Esp Quimioter 2010;23(4):169-176; Goodmand y Gilman 9ª edición, cap 49; 1247-61; An Brs Dermatol. 2010;85(5):657-67 Dilia K. Martínez Méndez

Resistencia a los antifúngicos. Dilia K. Martínez Méndez

Distribución por grupo de levaduras aisladas en sangre n=750 Distribución por grupo de levaduras aisladas en sangre n=750. Jul 2008-Jul 2012 Dolande y col. Red Candidemia y Vigilancia de la resistencia a los antifúngicos. Julio 2012 Maribel dolande franco. Msc. Candidiasis invasora patrón de susceptibilidad inhrr/csse maribeldolande@gmail.Com

Distribución por Género y especie de Levaduras aisladas en sangre Distribución por Género y especie de Levaduras aisladas en sangre. n=750 Jul 2008-Jul 2012 Dolande y col. Red Candidemia y Vigilancia de la resistencia a los antifúngicos. Julio 2012 Maribel dolande franco. Msc. Candidiasis invasora patrón de susceptibilidad inhrr/csse maribeldolande@gmail.Com

Resistencia a los antifúngicos. Y ENTONCES??? Dilia K. Martínez Méndez

Dx MICOLÓGICO Dx definitivo → IDENTIFICAR Resistencia a los antifúngicos. Dx MICOLÓGICO Dx definitivo → IDENTIFICAR Muestra, obtención y transporte. Directo → IMPORTANTÍSIMO 1 de cada 2 sospechas → es!! Cultivo → Contaminantes ¿? Micosis oportunistas Resistencia → antifungigrama Arenas, 2003; Rev Iberoam Micol. 2008;25:78-82; Rev Iberoam Micol. 2013;30(1):39-46 Dilia K. Martínez Méndez

IDENTIFICAR Antifungigrama Resistencia a los antifúngicos. Rev. Soc. Ven. Microbiol.. 2005;25(2):64-71. Vitae. 35 Dilia K. Martínez Méndez

Susceptibilidad de las 3 especies de Candida más frecuentes   Conc. Mínima Inhibitoria en (µg/mL) % Susceptibilidad Especie ATF BPC PCE Moda S SDD/I R C. albicans (115) FL ≤ 2 2 0,5 99 1 VO ≤ 0,125 0,125 0,03 100 AB* ≤ 1 CS ≤ 0,25 0,25 C. parapsilosis (333) 93 3 4 97 C. tropicalis (165) 0,06 89 11 Dolande y col. Red Candidemia y Vigilancia de la resistencia a los antifúngicos. Julio 2012

Susceptibilidad de especies de Candida emergentes   Conc. Mínima Inhibitoria en (µg/mL) % Susceptibilidad Especie ATF BPC PCE Moda S SDD/I R C. glabrata (41) FL ≤ 8 8 4 78 10 12 VO ≤ 0,5 0,5 0,25 83 7 AB* ≤ 1 0,125 95 5 CS ≤ 0,125 0,03 88 C. pelliculosa (33) 2 97 3 0,06 100 ≤ 2 1 C. guilliermondii (24) 96 C. krusei (15) NA 64 27 73 87 13 ≤ 0,25 Dolande y col. Red Candidemia y Vigilancia de la resistencia a los antifúngicos. Julio 2012

ALTERNATIVAS??? Resistencia a los antifúngicos. Dilia K. Martínez Méndez

NUEVOS ANTIFÚNGICOS Isavuconazol → triazol → Mucorales. Resistencia a los antifúngicos. NUEVOS ANTIFÚNGICOS Isavuconazol → triazol → Mucorales. Aminocandinas → candinas→ in vitro Sordarinas y Azasordarinas → Graphium putredinis. Inhiben el factor de elongación proteico número 2 → NUEVO MECANISMO DE ACCIÓN. Inmunoterapia → anticuerpo monoclonal recombinante → proteína 90 de C. albicans, Efungumab (Mycrograb) COMBINACIÓN CON ANFOTERICINA B No comercializado aún. Rev Esp Quimioter 2010;23(4):169-176 Dilia K. Martínez Méndez

Formulaciones lipidicas Anf. B Resistencia a los antifúngicos. 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Griseofulvina 1939, Oxford y col. Nistatina 1951 Anfotericina B 1959, Gold y col. Flucitocina 1964 Ketoconazol 1981 Fluconazol Itraconazol Formulaciones lipidicas Anf. B 1990-2000 Caspofungina Voriconazol 2000, 2002 Pozaconazol Ravuconazol Albaconazol 2006 Micafungina Anidalofungina 2004 Ajoeno 1986, Apitz-Castro Terbinafina 1996 2010 Isavuconazol Aminocandinas Sordarinas y Azasordarinas Inmunoterapia (Efungumab) Yoduro de potasio 1900 Dilia K. Martínez Méndez

CONCLUSIÓN Estudio Micológico Vigilancia epidemiológica Resistencia: Resistencia a los antifúngicos. CONCLUSIÓN Resistencia: Consecuencia lógica e inevitable Relevancia clínica – desconocida? Estudio Micológico Estudio molecular Tto adecuado Vigilancia epidemiológica Dilia K. Martínez Méndez

¿LOS HONGOS SE RESISTEN? Resistencia a los antifúngicos. ¿LOS HONGOS SE RESISTEN? Si!!!!. … y nosotros también!!!! Dilia K. Martínez Méndez

La lucha continúa… GRACIAS! Dilia K. Martínez Méndez