PATOGENIA DE LAS INFECCIONES VIRALES

TODA CÉLULA PERMISIVA ES SUSCEPTIBLE, AUNQUE NO TODA CÉLULA SUSCEPTIBLE ES PERMISIVA SUSCEPTIBLES PERMISIVAS

Una especial relación agente infeccioso - hospedador OPCIÓN I: ENFERMEDAD Hospedador Agente infeccioso

Una especial relación agente infeccioso - hospedador OPCIÓN II: EXPOSICIÓN Agente infeccioso Hospedador

Una especial relación agente infeccioso - hospedador OPCIÓN III: INFECCIÓN Hospedador Agente infeccioso

RELACIÓN ENTRE INFECCIÓN Y ENFERMEDAD Infección: colonización del cuerpo por un microbio que es capaz de generar enfermedad, pudiendo aparecer o no (portador asintomático) signos y síntomas. Muertos Enfermedad: Signos y síntomas que resultan de la colonización del cuerpo por un microorganismo patógeno. Enfermos CARACTERÍSTICAS DE LOS MICROBIOS Infectividad o Contagiosidad: Capacidad de ingresar al cuerpo humano ante su contacto. Infectados Patogenicidad: Capacidad de generar enfermedad. Virulencia: Capacidad de generar enfermedad severa Expuestos

Epidemiología de las enfermedades virales Endemia: enfermedad que está siempre presente entre la población de una determinada área geográfica. El número de casos puede fluctuar a lo largo del tiempo. Epidemia: número de casos de una enfermedad mayor a los esperado en una determinada área geográfica y en un período limitado de tiempo. Pandemia: Serie de epidemias que afectan simultáneamente a varios países o a regiones importantes del mundo.

Transmisión de las enfermedades virales Hospedador: Ser vivo susceptible a la infección, replicación y patogenicidad del microorganismo. Hospedador natural o Reservorio: Hospedador que mantiene la infección en el ambiente. Está persistentemente infectado por el agente. Vector: Artrópodo o animal invertebrado que transporta el agente infeccioso de un hospedero infectado a otro susceptible. Existen vectores mecánicos o biológicos. Inhalación Ingesta Inoculación Contacto físico HOSPEDADOR INFECTADO HOSPEDADOR SUSCEPTIBLE DIRECTO INDIRECTO VECTOR

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD Infección aguda subclínica. Ej: infección por hepatitis A durante el primer año de vida.

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD Infección aguda con manifestaciones clínicas. Ej: infección por virus sarampión.

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD Infección persistente con manifestaciones clínicas. Ej: rubeóla congénita.

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD Infección persistente subclínica. Ej: portador crónico por HBV.

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD Infección persistente latente. Ej: infección por herpes simplex.

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD Infección persistente con transformación celular tardía. Ej: HBV asociado al ca. de hígado.

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD Infección persistente lenta. Ej: kuru.

TIPOS DE INFECCIÓN SEGÚN TEMPORALIDAD Infección persistente lenta abortiva con manifestaciones tardías. Ej: panencefalitis esclerosante subaguda (PEES) por virus sarampión.

CICLO NATURAL DE LOS VIRUS VIRIONES 1. ENTRADA AL ORGANISMO 2. REPLICACIÓN EN LAS CÉLULAS DEL HOSPEDADOR 4. ELIMINACIÓN AL EXTERIOR 3. DISEMINACIÓN INTRA-HOSPEDADOR A OTROS TEJIDOS INFECCIÓN SUBCLÍNICA ENFERMEDAD RECUPERACIÓN MUERTE RESULTADO

1. Entrada al organismo

PIEL Los virus pueden penetrar la piel sólo en los sitios donde la misma está dañada. Ej: virus rabia (mordedura), arbovirus (picadura), HCV, HIV, HBV (inyecciones), HPV, Herpes simplex (microlesiones). Las células dendríticas de la piel (de Langerhans) u otras células dendríticas inmaduras de dermis e intersticio (que expresen DC-SIGN) favorecen la infección cutánea y la subsiguiente diseminación a otros órganos.

OROFARINGE Y TRACTO RESPIRATORIO Sólo partículas de 0,6-6 µm se depositarán a lo largo del aparato respiratorio alto y bajo. Mecanismo de eliminación viral: estructura mucociliar y cél. epiteliales, dendríticas y macrófagos con actividad fagocítica en alvéolos. INFECCIONES LOCALIZADAS INFLUENZA RINOVIRUS VIRUS RESPIRATORIO SINCICIAL INFECCIONES DISEMINADAS SARAMPIÓN VARICELA-ZOSTER CÉLULAS EPITELIALES CÉLULAS DENDRÍTICAS MACRÓFAGOS

Una misma localización anatómica puede ser el sitio de multiplicación de diversos virus EPITELIO A VIRUS X VIRUS Y EPITELIO B VIRUS Z EPITELIO C

Un mismo virus puede localizarse en distintos sitios del árbol respiratorio EPITELIO A EPITELIO B VIRUS Z EPITELIO C

OROFARINGE Y TRACTO ENTÉRICO Segunda puerta de entrada, después de la respiratoria. FACTORES INFLUYENTES EN LA INFECCIÓN DEL INTESTINO INMUNIDAD EN G. SALIVALES PASAJE A TRAVÉS DEL PH ÁCIDO EXISTENCIA DE ÁCIDOS BILIARES TRÁNSITO INTESTINAL MOCO Y ENZIMAS PROTEOLÍTICAS SÓLO LOS VIRUS DESNUDOS PUEDEN INFECTAR AL TRACTO ENTERICO EXCEPCIÓN!! HIV Y TOROVIRUS

ÓRGANOS BLANCO HABITUALES LA MULTIPLICACIÓN VIRAL EN CÉLULAS DEL TRACTO DIGESTIVO SE ASOCIA RARAMENTE A ENFERMEDAD (A DIFERENCIA DE LOS VIRUS RESPIRATORIOS) EXCEPCIÓN - ROTAVIRUS - VIRUS NORWALK O SAPOVIRUS - ADENOVIRUS ENTÉRICOS - ASTROVIRUS ÓRGANOS BLANCO HABITUALES SNC PIEL CORAZÓN HÍGADO

APARATO GENITO URINARIO La infección viral es infrecuente en el árbol urinario, ya que el flujo de orina actúa como mecanismo de barrido. Excepción: adenovirus 11 y 21, HBV y HCV. El tracto genital está más expuesto a las infecciones. MECANISMOS DE PROTECCIÓN - CÉLULAS DE LANGERHANS, DENDRÍTICAS (DC-SIGN +), MONOCITOS, MACRÓFAGOS, LINFOCITOS T CD4+, CD8+, Ig A SECRETORIA - SLP-1, LISOZIMA, LACTOFERRINA, α DEFENSINAS MECANISMOS DE SUSCEPTIBILIDAD CÉLULAS DE LANGERHANS (ACTIVAS VS. INMADURAS) HEPARÁN SULFATO EN LA SUPERFICIE EPITELIAL FIBRILLAS DE AMILOIDE EN EL SEMEN (SEVI)

VÍA CONJUNTIVAL La transmisión ocurre en caso de una lesión en la conjuntiva o el simple contacto con las manos contaminadas. Conjuntivitis por enterovirus = sitio primario de infección viral (se manifiesta luego de 24 hs. de incubación) Conjuntivitis sarampionosa = sitio de diseminación viral.

Interacción virus-célula Adsorción: los virus pueden utilizar más de un receptor simultáneamente o sucesivamente. Penetración: poros, fusión de membranas, endocitosis. Desnudamiento: pérdida de la cubierta viral. Replicación: Virus a ADN en el núcleo (excepto poxvirus) y virus a ARN en citoplasma (excepto ortomixovirus e iridovirus) Empaquetamiento Liberación: brotación o lisis

3. Diseminación a otros tejidos

1. DISEMINACIÓN VIRAL SOBRE SUPERFICIES EPITELIALES EPITELIOS CUBIERTOS DE LÍQUIDO EPITELIOS NO CUBIERTOS DE LÍQUIDO DISEMINACIÓN FACILITADA DISEMINACIÓN POR CONTIGÜIDAD PERÍODO DE INCUBACIÓN LARGO PERÍODO DE INCUBACIÓN CORTO

Diseminación viral: polaridad como determinante mayor del patrón de infección INFECCIÓN LOCALIZADA: la progenie viral que se libera infecta células adyacentes desde el sitio primario de replicación. INFECCIÓN DISEMINADA: se disemina más allá del sitio primario de replicación. Cuando varios órganos están afectados se hace referencia a una infección sistémica.

2. INVASIÓN SUBEPITELIAL Y DISEMINACIÓN LINFÁTICA DOS DESENLACES POSIBLES DESTRUCCIÓN VIRAL POR pH BAJO Y ENZIMAS LISOSOMALES INFECCIÓN DE MACRÓFAGOS Y LINFOCITOS «CABALLO DE TROYA»

Rol de las células dendríticas en la infección por HIV y su posterior diseminación 1. Infección de la mucosa 2. Migración de las CDs y diseminación del HIV 3. Replicación del HIV y rta. inmune

Trans-infección y cis-infección de las células dendríticas

3. DISEMINACIÓN SANGUÍNEA Viremia primaria = primera entrada de un virus a la sangre luego de la replicación en el sitio de entrada. Viremia secundaria = re-invasión del torrente sanguíneo luego de la multiplicación en el órgano blanco. FACTORES PARA LA MANTENCIÓN DE LA PRODUCCIÓN VIRAL - Endotelio vascular - Células retículo-endoteliales - Células sanguíneas - Tejidos infectados FACTORES PARA LA LIMITACIÓN DE LA PRODUCCIÓN VIRAL - Tamaño de los viriones - Anticuerpos y complemento Carga neta de partículas Inactivación térmica gradual Naturaleza de las proteínas de superficie

4. INVASIÓN TISULAR: SNC Es posible cuando la viremia es elevada y duradera. Las células endoteliales permiten el pasaje trans-endotelial de leucocitos y monocitos infectados, o bien constituyen un sitio activo de replicación. El LCR es invadido por el pasaje a través de capilares del plexo coroideo y meninges, vasos sanguíneos cerebrales o de la médula espinal, o desde terminaciones nerviosas periféricas (transporte a través de los axones, cél. de Schwann, linfáticos perineurales, espacios interaxónicos).

Transporte axonal del virus herpes en neuronas

4. INVASIÓN TISULAR: HÍGADO Depende de la interacción entre el virus y las células de Küpffer, dando origen a 4 situaciones disímiles: 1- No captan los virus (viremia persistente) 2- Captan los virus y los inactivan 3- Captan los virus y los transfieren a los hepatocitos (HAV, HBV, HCV, HEV, fiebre amarilla, EBV, CMV) 4- Los virus replican en células de Küpffer (fiebre amarilla)

4. INVASIÓN TISULAR: PLACENTA Rubeóla= rupturas cromosómicas e inhibición de la mitosis normal (replicasa viral P90), alteraciones morfológicas en las mitocondrias, despolimerización de las fibras de actina.

4. INVASIÓN TISULAR: PLACENTA CMV= degradación de receptores para el PDGF-α y β en fibroblastos y células del músculo liso, alteración de la maduración de neuronas y glia, infección endotelial. Parvovirus B19= eventos apoptóticos mediados por caspasas, infección de células eritroides progenitoras y miocárdicas. HIV= Transmisión depende de factores virales, maternos y propios del embarazo. Realizada por células endoteliales CD4+ o células de Hofbauer CD4+ . Trans-infección.

4. Transmisión del virus al exterior del organismo

EFECTOS DIRECTOS DE LA INFECCION VIRAL SOBRE LAS CÉLULAS 1) Infección viral productiva asociada o no a la lisis celular 2) Infección viral no productiva con replicación viral bloqueada 3) Infección celular con baja y continua producción de virus

1) Infección productiva Ocurre en células susceptibles y permisivas. Se puede asociar a cambios necróticos (asociado a la máxima síntesis de proteínas estructurales del virus) y a lisis.

2) Infección no productiva Si la célula es susceptible pero no permisiva, se produce una infección abortiva (el ciclo de replicación queda detenido y no se reanuda). Puede asociarse a muerte o sobrevida celular (el genoma viral se pierde o se integra al genoma humano). Otra opción = LATENCIA

INFECCIÓN LATENTE Ausencia de progenie viral, aunque el genoma viral mantiene la capacidad para ser reactivado y generar una infección productiva. Caracterizada por 4 eventos generales: 1- ocurre en una célula que no replica 2- la expresión de genes líticos es ausente o ineficiente 3- la expresión de antígenos virales es limitada o restringida 4- el genoma viral persiste intacto

INFECCIÓN LATENTE POR HSV

REACTIVACIÓN DEL HSV

3) Infección celular con baja y continua producción de virus En casos de infección persistente. Relacionado con mecanismos de evasión viral a la respuesta inmune.

Mecanismos directos de lesión celular MODIFICACIÓN DE MOLÉCULAS CELULARES 2) ADICIÓN DE MACROMOLÉCULAS ESPECÍFICAS VIRALES A UNA ESTRUCTURA O COMPLEJO CELULAR 3) DESARREGLO O REORGANIZACIÓN DE ESTRUCTURAS CELULARES 4) CONSTRUCCIÓN DE NUEVAS ESTRUCTURAS CELULARES INFECTADAS

Mecanismos directos de lesión celular Alteración de la permeabilidad de membrana Formación de sincicios Cuerpos de inclusión Alteración del citoesqueleto Necrosis y lisis Apoptosis Oncogénesis Interacción con los procesos de replicación, transcripción, traducción del ADN y maduración de proteínas Alteraciones cromosómicas Integración del genoma viral

SINCICIOS CUERPOS DE INCLUSIÓN

APOPTOSIS VS. NECROSIS

Efectos de las proteínas tempranas E6 y E7 del HPV

Inestabilidad cromosómica celular promovida por el EBV

Espectro de respuestas a nivel celular y del hospedador ante una infección

Bases moleculares y genéticas de la virulencia VIRUS FACTOR EFECTO Polio Mutación U472C en la región 5’UT Neurovirulencia Junín 12 cambios de aminoácidos en la proteína L Atenuación en la cepa vacuna Candid 1 Rabia Arg333 o Lys333 en el sitio antigénico III de la glicoproteína G Virulencia Dengue Variantes no caracterizadas molecularmente de NS1 Contribución al aumento de la permeabilidad vascular = Fiebre hemorrágica y choque por dengue HBV Mutaciones A1762T y G1764A en el Promotor Basal del Core (PBC) Asociado a hepatitis crónica activa y a mayor riesgo de desarrollar ca. de hígado en los genotipos A y D Influenza Serie de aminoácidos básicos (Arg) en el sitio de clivaje de la hemaglutinina por proteasas celulares Permite la replicación viral en tejidos por fuera del tracto respiratorio = Enfermedad más grave Rotavirus Unión de NSP4 a un receptor celular Enterotoxina viral = diarrea secretoria Coxsackie B Proteasa 2A Clivaje de la distrofina en micardiocitos = miocardiopatía dilatada Ébola VP 35 R en posición 312 del dominio de unión a IRF-3 Inhibe IRF3 = extrema virulencia (90% de mortalidad)

Estructura secundaria del 5’ no codificante del poliovirus VACUNA

Proteína NSP4 del Rotavirus: la primera enterotoxina viral

Genes solapados del HBV

Participación de la proteína NS1 del virus dengue en el derrame plasmático del shock hemorrágico SHOCK HEMORÁGICO

Factores de virulencia del virus influenza Cambios menores Cambios mayores

Efectos de la proteína NS1 del virus influenza

Efectos de la proteína NS1 del virus influenza

Efectos de la proteína NS1 del virus influenza

Bases moleculares y genéticas de la virulencia VIRUS FACTOR EFECTO HTLV-1 Efectos de la proteína Tax y HBZ Inicio y mantenimiento de la leucemia T del adulto HIV Tat y Rev -Nef - Vif Inhibe a los miRNAs virales y celulares Aumenta la infectividad del HIV Estimula la apoptosis de los linfocitos T CD8+ citotóxicos Inhibe a la APOBEC3G

HTLV-1

Efectos generales promovidos por la proteína Tax del HTLV-1

Efectos generales promovidos por la proteína Tax del HTLV-1

Efectos de las proteínas Tat y Rev del HIV

Efectos de las proteínas Nef del HIV

Inhibición de la citidina desaminasa celular APOBEC3G por la proteína Vif del HIV

Bases moleculares y genéticas de la persistencia VIRUS FACTOR EFECTO Coxsackie Deleciones en la región I del ARN genómico Menor tasa de replicación en miocardio = infección persistente en miocardio Sarampión Defectos en la expresión de los genes M, H y F Infección abortiva en encéfalo = PEES LCMV La cepa clon 13 del LCMV exhibe mayor tropismo por células reticulares fibroblásticas (CFR) y dendríticas. Posee 2 aminoácidos diferentes respecto a la cepa Armstrong: 1 en la glicoproteína de envoltura y otro en la polimerasa Modificación del tropismo viral. Estimulación en CFR de la expresión de PD-L1 = inmunotolerancia, mayor replicación viral y agotamiento de LT HBV El HBeAg atraviesa la placenta Deleción clonal de LT específicos para HBeAg y HBcAg = inmunotolerancia HCV Viral Suppresors of RNA Interference (VSR) Inhibe la actividad de los miRNAs y siRNAs celulares

PERSISTENCIA DE LA INFECCIÓN POR HCV

PROGRESIÓN DEL DANO HEPÁTICO EN LA INFECCIÓN POR HCV

UNA RELACIÓN ESPECIAL: miR-122 y HCV

Mecanismos indirectos de lesión celular En un hospedero inmunocompetente… Infección por virus citopático Infección por virus no citopático Infección AGUDA Infección PERSISTENTE DAÑO CAUSADO POR RTA. INMUNE

Principales componentes Respuesta Principales componentes Mecanismo efector Ejemplos INNATA Macrófagos y neutrófilos NKT-macrófago Aumento de la expresión en superficie celular del receptor para C3a Radicales libres IL-13 Reclutamiento de eosinófilos Hepatitis C (y muchas otras infecciosas) Enfermedad inflamatoria pulmonar crónica (post-infección viral) Hiper-reactividad aérea en la enfermedad por RSV agravada por vacunación previa ADAPTATIVA Celular - CD4+ Th1 Reclutamiento de mononucleares y neutrófilos que liberan enzimas proteolíticas, radicales libres y TNF-α (hipersensibilidad retardada) - Queratitis por virus herpes simplex - CD4+ Th2 ? Haplotipos específicos de IL-13, IL-4 e IL-10 - Neumonía en la enfermedad por RSV agravada por vacunación previa - CD8+ citotóxicos Perforinas, TNF-α, Fas/FasL, IFN-γ, IL-1β Reclutamiento de monocitos y neutrófilos -Hepatitis por HBV -Miocarditits por virus Coxsackie B - Síndrome pulmonar por hantavirus Humoral Anticuerpos Inmunocomplejos Anticuerpos heterotípicos facilitadores - Dengue hemorrágico

RADICALES LIBRES EN LA FIBROSIS POR HCV

Circuito NK- IL13 - Macrófago en la génesis de la enfermedad obstructiva crónica y el asma

Circuito NK- IL13 - Macrófago en la génesis de la enfermedad obstructiva crónica y el asma

Miocarditis por virus Coxsackie