SELECCIÓN DE FARMACOS ANTIEPILEPTICOS(FAE) DR. MARCO ANTONIO DIAZ T. NEUROLOGIA Y EPILEPTOLOGIA H.UNIVERSITARIO “JOSE E. GONZALEZ”, MTY, NL.

A tratar Generalidades Principios básicos en la selección Eficacia relativa (crisis parciales) Eficacia relativa (crisis generalizadas) Tolerabilidad Toxicidad seria Facilidad de uso Co-morbilidades Selección de FAE en mujeres Epilepsia en el anciano Fármacos de elección

Generalidades La epilepsia es una enfermedad crónica que afecta a cualquier grupo de edad, siendo más frecuente en los extremos de la edad como los son niños y adultos mayores. En el mundo hay aproximadamente 50 millones de personas con epilepsia. Los países en desarrollo tienden a tener la cifra más alta de la población del mundo en padecer esta entidad ( 90%) , siendo además de no ser manejados tres cuartas partes de esta población cuando responden hasta un 70% de los casos al manejo médico.

Generalidades La falta de respuesta a los primeros dos fármacos antiepilépticos (FAE), en dosis adecuadas en monoterapia secuencial, se anticipa a la refractariedad a medicamentos, y la derivación a un centro de epilepsia no debe demorarse mucho más.

Principios básicos en la selección FAE son seleccionados en función del tipo crisis a tratar. FAE puede ser divididos en dos grupos: las fármacos de amplio espectro y espectro reducido.

Principios básicos en la selección Los FAE de espectro reducido suelen ser eficaz en crisis parciales con o sin generalización secundaria, así como en las generalizadas de inicio de tipo TCG. Sin embargo ineficaces y pueden empeorar la ausencias o crisis mioclónicas.

Principios básicos en la selección Los FAE de amplio espectro muestran una buena eficacia en los tipos de crisis parciales y generalizadas, siendo muy útil en situaciones donde el tipo de crisis o el síndrome de epilepsia no ha sido bien establecida.

Principios básicos en la selección Los pediatras y los médicos de atención primaria prefieren los FAE de amplio espectro, en parte en adolescentes y niños por la presencia de la incidencia mayor de los síndromes generalizados en estos grupos de edad.

Principios básicos en la selección En el proceso de selección de los FAE se consideran varios factores , incluyendo su eficacia, la tolerabilidad, la toxicidad, la facilidad de uso(determinado por la farmacocinética y el potencial de interacción fármaco-fármaco), la presencia de comorbilidad, y el costo. Edad y sexo son otros datos de importancia.

Eficacia relativa (crisis parciales) Una gran cantidad de literatura,  sugiere que los FAE tiene una eficacia relativa bastante similar en contra de las crisis parciales. Con la excepción de la gabapentina y la tiagabina, que parecen ser menos potentes, el resto de los medicamentos, incluyendo los clásicos son más o menos igual de eficaces.

Eficacia relativa (crisis generalizadas) En una reciente y gran estudio pragmático, aleatorizado, de pacientes con nueva aparición de crisis generalizadas, el valproato resultó ser más exitoso en retener a los pacientes que la lamotrigina y el topiramato. Esto se debe a 2 factores: tolerabilidad y eficacia.

Tolerabilidad

Tolerabilidad

Toxicidad seria Reacciones idiosincrásicas graves se han observado con prácticamente todos los FAE, pero afortunadamente son poco frecuentes, con algunas notables excepciones.

Toxicidad seria Uso de felbamato se ha asociado con una alta incidencia de reacciones idiosincrásicas, incluyendo anemia aplásica y insuficiencia hepática. El riesgo de anemia aplásica es mayor en las mujeres, los adultos, y aquellos con una historia de la citopenia o una reacción alérgica previa a los FAE.

Toxicidad seria Vigabatrina, recientemente aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento adyuvante de crisis parciales y espasmos infantiles, se asocia con una retinopatía irreversible. Después de una exposición promedio de 6 a 9 meses, un estrechamiento gradual y progresivo del campo visual se ha detectado, con una prevalencia del 25% al ​​50% en adultos y 15% a 30% en los bebés.

Toxicidad seria El riesgo de hepatotoxicidad asociada a valproato es de 1 en 20.000 a 100.000, pero se ha encontrado ser considerablemente mayor en los niños menores de 2 años, en presencia de los problemas del desarrollo y con la politerapia. Cuando los 3 factores de riesgo están presentes, el riesgo de insuficiencia hepática se aproxima a 1 en 500.

Toxicidad seria El riesgo de síndrome Stevens- Johnson o necrólisis epidérmica tóxica con el uso de carbamazepina es significativamente mayor en los pacientes con el alelo HLA HLA-B * 1502, que se encuentra casi exclusivamente en personas de ascendencia asiática.

Toxicidad seria Cuando se enfrenta a un paciente con antecedentes de erupción o rash, los siguientes son FAE considerados más seguros:  levetiracetam, gabapentina, pregabalina, topiramato y valproato.

Facilidad de uso Una de las más claras ventajas de los nuevos FAE contra los clásicos ha sido su favorable farmacocinética y  perfile de interacción fármaco-fármaco.

Facilidad de uso Este efecto inductor enzimático parece ser en parte responsable de la alta incidencia de osteopenia observada en pacientes que toman estos FAE, probablemente acelerando el metabolismo de la vitamina D.

Facilidad de uso Los nuevos FAE tienen mucho más favorable farmacocinética, con biodisponibilidad oral en general buena, baja unión a proteínas, cinética lineal, la falta de metabolitos activos y bajo potencial de interacciones farmacológicas.

Co-morbilidades La presencia de insuficiencia renal o hepática puede afectar la eliminación de la FAE, lleva a la acumulación del fármaco original y toxicidad clínica.

Co-morbilidades Condiciones de co-morbilidad en los pacientes con epilepsia son determinantes en la selección de un FAE. Ciertas condiciones co-mórbidas pueden beneficiar o empeorar, directa o indirectamente, a partir de un determinado FAE.

Co-morbilidades En pacientes con obesidad, las drogas como el topiramato y la zonisamida se utilizan a menudo debido a su tendencia a promover la pérdida de peso. Valproato y la pregabalina se asoció a una ganancia significativa de peso, mientras que gabapentina y la carbamazepina tiene un efecto más moderado.

Co-morbilidades Comorbilidades psiquiátricas son muy comunes en los pacientes con epilepsia.  La depresión, los trastornos de ansiedad, trastorno de pánico, psicosis, trastornos de déficit de atención, y trastornos del espectro autista están sobrerrepresentados en los pacientes con epilepsia.

Co-morbilidades FAE asociados con un mayor riesgo de la depresión incluyen levetiracetam, fenobarbital, primidona,topiramato, la vigabatrina, y la zonisamida. FAE, con un efecto psicotrópico positivo incluyen la carbamazepina, lamotrigina, oxcarbazepina y valproato.

Selección de FAE en mujeres En las mujeres jóvenes, el valproato se ha asociado con una mayor incidencia de  el síndrome de ovario poliquístico, con dismenorrea, ciclos anovulatorios, hiperandrogenismo, y aumento de peso.

Selección de FAE en mujeres Inductores enzimáticos  como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina  aumentan el aclaramiento de los anticonceptivos orales, y puede resultar en un fallo de la píldora a menos que las dosis más altas se utilizan (por lo menos 50 mg de etinilestradiol).

Selección de FAE en mujeres Una mayor tasa de malformaciones congénitas se ha observado en los hijos de las mujeres que toman FAE durante el embarazo. Valproato y fenobarbital, sin embargo, siempre han mostrado un mayor porcentaje de malformaciones que los otros FAE.

Epilepsia en el anciano La incidencia de la epilepsia aumenta dramáticamente después de la edad de 60 años. Los pacientes ancianos con epilepsia normalmente tienen varias condiciones comórbidas y suelen tomar otros medicamentos.

Epilepsia en el anciano Las drogas tales como carbamazepina, fenitoína, y oxcarbazepina tienden a ser mal toleradas, y puede aumentar el riesgo de caídas en esta población. FAE, con un perfil favorable para un paciente anciano incluyen la lamotrigina, pregabalina y levetiracetam.

Fármaco de elección en epilepsia parcial de reciente inicio(parciales y TCG secundariamente) Primer nivel: estos fármacos tienen la más favorable tolerabilidad y farmacocinética: Lamotrigina o la oxcarbazepina son buenas opciones iniciales para adultos. En los niños, debido al aumento del riesgo de erupción cutánea grave con la lamotrigina, la oxcarbazepina se primera opción. Si el costo es el tema principal, la carbamazepina es una primera opción razonable.

Fármaco de elección el paciente con reciente diagnóstico(crisis parciales y TCG secundariamente) Segundo nivel: estos fármacos tienen algunos problemas de tolerabilidad o farmacocinéticas:    Levetiracetam (efectos sobre el comportamiento),topiramato (efectos secundarios cognitivos), la pregabalina (ganancia de peso), valproato (aumento de peso, inconvenientes en mujeres, las interacciones medicamentosas), zonisamida (efectos secundarios cognitivos)

Fármaco de primera elección en epilepsia generalizada de reciente inicio Ausencia infantil Primer nivel: etosuximida, valproato, lamotrigina Segundo nivel: levetiracetam, zonisamida, el topiramato, el clonazepam

La epilepsia idiopática generalizada de la adolescencia (incluye mioclónica juvenil, epilepsia de ausencia juvenil, epilepsia generalizada idiopática con crisis generalizadas tónico-clónicas ataques al despertar, epilepsia fotosensible): En este grupo de epilepsias muy común, Valproato sigue siendo el agente más eficaz. Primer nivel: El valproato, lamotrigina, levetiracetam, topiramato Segundo nivel: La zonisamida, las benzodiazepinas

Conclusión Los nuevos FAE no han mostrado mayor eficacia que los medicamentos clásicos, pero son más fáciles de usar, con mejor farmacocinética y menos interacciones medicamentosas. Se han ampliado la disponibilidad de drogas de amplio espectro, un gran beneficio para los pacientes con epilepsias generalizadas.

Conclusión La larga lista de fármacos permite seleccionar también dependiendo de la co-morbilidad del paciente, a veces favoreciendo o en otros casos no empeorando la condición de la co- morbilidad. Recordar que los fármacos no suplen la comunicación y la comprensión hacia el paciente, así como el buen juicio del clínico.