Ensamblaje y Metabolismo Lipoproteínas Ensamblaje y Metabolismo Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Guía de temas ¿Qué son las lipoproteínas y cuál es su función? Estructura básica de las lipoproteínas Metabolismo de las lipoproteínas Desarrollo de la aterosclerosis Participación de las lipoproteínas en el proceso aterogénico Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Revisión sobre las lipoproteínas Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

¿Qué son las lipoproteínas? Las lipoproteínas son complejos de lípidos con proteínas. Inner droplet of neutral (water-insoluble core lipids); primarily triglycerides and cholesteryl esters A solubilizing surface layer of phospholipids and unesterified cholesterol Specific proteins (apolipoproteins) attached to the outer lipid layer through their specific lipophilic domains Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Los lípidos Triacilglicéridos Fosfolípidos Colesterol Ésteres de colesterol Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

¿Qué son las lipoproteínas? Lípidos hidrófobos en el interior (TG, CE) Lípidos hidrófilos en la superficie (Col, FL) Inner droplet of neutral (water-insoluble core lipids); primarily triglycerides and cholesteryl esters A solubilizing surface layer of phospholipids and unesterified cholesterol Specific proteins (apolipoproteins) attached to the outer lipid layer through their specific lipophilic domains Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Las Apolipoproteínas Apo AI (Hígado, intestino delgado) Estructural; activador de la lecitina colesterol acil transferasa (LCAT). Apo AII (Hígado) Estructural; inhibidor de la lipasa hepática; componente del ligando para la unión de la HDL. Apo A-IV (Intestino delgado) Activador de la LCAT; modulador de la lipoprotín lipasa (LPL). Apo A-V (Hígado) Función desconocida; regula los nivels de TG. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Las Apolipoproteínas Apo B-100 (Hígado) Estructural; síntesis de VLDL; ligandom para el receptor de LDL. Apo B-48 (Intestino delgado) Estructural; síntesis de quilomicrones; deriva de la edición epecífica del ARN mensajero de la apo B-100. Apo E (Hígado, macrófagos, cerebro) Ligando para el receptor de apoE; mobilización de colesterol celular Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Las Apolipoproteínas Apo C-I (Hígado) Activador de la LCAT, inhibidor de la captación hepática de TG. Apo C-II (Hígado) Activador de la LPL, inhibidor de la capatación hepática de TGRL. Apo C-III (Hígado) Inhibdtor de la LPL, inhibidor de la capatación hepática de TGRL. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Función delas lipoproteínas Sirven como transportadores de lípidos entre los tejidos Sustratos para el metabolismo energético (TG) Componentes esenciales de las células (FL, Col) Precursores de hormonas Precursores de eicosanoides Vitaminas Precursores de los ácidos biliares Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Clases de lipoproteínas Quilomicrones, VLDL, y sus remanentes catabólicos LDL HDL Lipoproteins are classified into four groups which differ primarily in the amounts of cholesterol, trigyleride, phospholipids, and types of apolipoproteins they contain Original classification was a function of hydrated density. > 30 nm 20–22 nm 9–15 nm D<1.006 g/ml D=1.019-1.063g/ml D=1.063-1.21 g/ml Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676; Colome C et al. Atherosclerosis 2000; 149:295-302; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo de lipoproteínas Vía Exógena/vía del quilomicrón (lípidos de la dieta) Vía Endógena (lípidos de síntesis hepática) Metabolismo de la HDL (transferencia de apolipoproteínas y colesterol esterificado, transporte reverso de colesterol) Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo de lipoproteínas Vía Exógena/vía del quilomicrón (lípidos de la dieta) Vía Endógena (lípidos de síntesis hepática) Metabolismo de la HDL (transferencia de apolipoproteínas y colesterol esterificado, transporte reverso de colesterol) Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Quilomicrones: lipoproteínas ricas en TG Superficie Fosfolípidos (5%) Colesterol libre (1%) Proteínas (1%) Core hidrófobo Triglicéridos (93%) Colesterol esterficado (1%) Chylomicrons are the largest lipoproteins and contain >90% triglycerides Are synthesized by the intestine Transport dietary fat to peripheral tissues for metabolism or storage Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo del quilomicrón En intestino, los ácidos grasos de cadena larga son reesterificados en triglicéridos y junto con fosfolípidos y colesterol se empaquetan con apoB48 para formar quilomicrones que son secetados a la linfa para volcarse finalmente al torrente sanguíneo. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo del quilomicrón En circulación maduran por la adquisición de ApoC, apoE y colesterol esterificado de las HDL. ApoA-I y apoA-IV pueden ser adquiridas tanto en intestino como de las HDL en circulación. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo del quilomicrón ApoC-II activa a la lipoproteína lipasa I (enzima unida al endotelio vascular) que cataliza la hidrólisis de los triglicéridos. La lipoproteína lipasa I del tejido adiposo, además es inducida por insulina. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo del quilomicrón Las apolipoproteínas son devueltas a las HDL. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo del quilomicrón El quilomicrón remanente es eliminado de circulación a través de su unión con los receptores E, que se encuentran en hígado. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo de lipoproteínas Vía Exógena/vía del quilomicrón (lípidos de la dieta) Vía Endógena (lípidos de síntesis hepática) Metabolismo de la HDL (transferencia de apolipoproteínas y colesterol esterificado, transporte reverso de colesterol) Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina VLDL: ricas en TG Superficie Fosfolípidos (12%) Colesterol libre (14%) Proteínas (4%) Core hidrófobo Triglicéridos (65%) Colesterol esterificado (8%) VLDL contain 60-70% triglycerides Produced by the liver Transport endogenously synthesized triglycerides to peripheral tissues Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Formación de la VLDL Proteína de transferencia microsomal (MTP) Facilita la traslocación, plegado de la apo B y adición de lípidos a los dominios de unión a lípidos TG y colesterol son sintetizados en el hígado y empaquetados como VLDL que contienen apoB-100 Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Metabolismo de VLDL En circulación las HDL ceden Apo C, apoE y colesterol esterificado. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Transporte de ácidos grasos ApoC-II activa a la lipoproteína lipasa I que cataliza la hidrólisis de TG. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Metabolismo de VLDL Las apolipoproteínas retornan a las HDL. El producto final es una VLDL remanente. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Metabolismo de VLDL Las partículas remanentes que contienen apoE pueden ser eliminadas de circulación por unión a receptores E hepáticos. Cuando las VLDL remanentes pierden la apo CII, pasan a ser lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). Una fracción de IDL es elimina de circulacion por unión a receptores E hepáticos. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Síntesis de LDL La acción de la lipasa hepática (lipoproteín lipasa II) y la pérdida adicional de apo E convierte a las IDL en LDL. La lipasa hepática no requiere de Apo CII como cofactor enzimático. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

LDL: rica en Colesterol esterficado Superficie Fosfolípidos (25%) Colesterol libre (15%) Proteínas (22%) Core hidrófobo Triglicéridos (5%) Colesterol esterificado (35%) Major cholesterol carrying lipoprotein 2/3 - 3/4 of serum cholesterol is carried by LDL 50% of mass is cholesterol Produced as a product of VLDL metabolism Delivers cholesterol to peripheral tissues for biosynthesis and steroid hormone production Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Metabolismo de LDL LDL es removida de circulación por receptores a apoB100 hepáticos y extrahepáticos Lipasa hepática Proteína de transferencia de colesterol esterificado Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo celular de la LDL Las LDL son incorporadas a través de receptores a LDL (apo-B100) Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo celular de la LDL Las LDL se disocian del receptor; el receptor se recicla a la membrana Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo celular de la LDL En los lisosomas, los lípidos son desesterificados, las proteínas hidrolizadas Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo celular de la LDL Un aumento en el colesterol libre: reduce la síntesis de colesterol, disminuye su incorporación exógena e incrementa su esterificación Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo de lipoproteínas Vía Exógena/vía del quilomicrón (lípidos de la dieta) Vía Endógena (lípidos de síntesis hepática) Metabolismo de la HDL (transferencia de apolipoproteínas y colesterol esterificado, transporte reverso de colesterol) Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

HDL: ricas en colesterol esterificado Superficie Fosfolípidos (25%) Colesterol libre (7%) Proteínas (45%) Core hidrófobo Triglicéridos (5%) Colesterol esterificado (18%) Smallest of the lipoproteins Synthesized by intestine and liver as nascent cholesterol-poor lipoprotein Accumulates cholesterol and cholesteryl esters through interactions with peripheral cells and other lipoproteins Participates in reverse cholesterol transport, removal of excess cholesterol from peripheral cells and delivery to the liver for metabolism Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Subpoblaciones de HDL Composición de Apoproteínas Rye KA et al. Atherosclerosis 1999;145:227-238. Composición de Apoproteínas A-I HDL A-I/A-II HDL A-II HDL Forma de la Partícula Discoidal Esférica Composición de Lípidos TG, CE, and PL Tamaño de la Partícula HDL2b HDL2a HDL3a HDL3b HDL3c Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Maduración de las HDL Las HDL nacientes formadas por una capa fosfolípidos junto con Apo AI toman colesterol libre de las membranas de las células de los tejidos. A medida que toman colesterol, maduran por acción de la enzima lecitina colesterol acil transferasa (LCAT), que esterifica el colesterol y lo deposita en su interior produciendo una partícula esférica. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo de las HDL HDL nascientes (apoA-I) son producidas por el hígado y el intestino Las vías involucradas en la generación y conversión de HDL: Las HDL-3 y HDL-2 maduras son generadas a partir de Apo-AI pobre en lípidos o pre-ß1-HDL como precursores. Estos precursors sonproducidos por el hígado com HDL nascientes o intestino o son libreados a partir de la lipólisis de VLDL y quilomicrones o por interconversión de HDL-3 en HDL-2. ABC-1 (ATP binding cassette-1) media el eflujo de lípidos desde las células para comenzar con el proceso de maduración de las HDL, la LCAT cataliza la esterificación de colesterol generando partículas esféricas que continúan creciendo y PLTP (proteína de transporte de fosfolípidos) media la fusión de partículas y transferencia de la suerficie de remanentes. Las partículas grandes de HDL-2 son convertidas en HDL-3 por acción de la CETP que media el trasnporte de colesterol esterificado de las HDL a las lipoproteínas que contienen apo-B, además SR-BI media la incorporaciónd selectiva de colesterol esterificado en hígado y órganos esteroidogénicos y finalmente la lipasa hepática media la hidrólisis de los triglicéridos. Los lípidos de las HDL son catabolizados en forma separada de las proteínas de las HDL (ej. Incorporación selectiva o a travé de CETP) o junto con las proteínas de las HDL (ej. A través de receptores E y otros aún no descritos). La conversión de HDL-2 en HDL-3 y la conversión de HDL-3 en HDL-2 mediada por PLTP, libera Apo-AI pobre en lípidos. Una parte de esa apo-AI libre filtra por riñón y se reabsorbe en túbulos a través de la cubilina. Las flechas azules representan proceos de transferencia de lípidos, mientras que las flechas rojas representan proceos de transfrncia de apoproteínas Las flechas azules representan procesos de transferencia de lípidos, mientras que las flechas rojas representan proceos de transferencia de apoproteínas. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo de las HDL El colesterol libre es adquirido de los tejidos periféricos Las flechas azules representan procesos de transferencia de lípidos, mientras que las flechas rojas representan proceos de transferencia de apoproteínas. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo de las HDL La LCAT esterifica el colesterol libre Las flechas azules representan procesos de transferencia de lípidos, mientras que las flechas rojas representan proceos de transferencia de apoproteínas. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Metabolismo de las HDL Una variedad de enzimas y proteínas interconvierten las subespecies de HDL Las flechas azules representan procesos de transferencia de lípidos, mientras que las flechas rojas representan proceos de transferencia de apoproteínas. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Interconversiones de la HDL Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Interconversiones de la HDL Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo de las HDL El colesterol esterificado puede ser selectivamente tomado vía SR-BI Las flechas azules representan procesos de transferencia de lípidos, mientras que las flechas rojas representan proceos de transferencia de apoproteínas. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo de las HDL Las HDL pueden ser tomadas por procesos mediados por receptores Las flechas azules representan procesos de transferencia de lípidos, mientras que las flechas rojas representan proceos de transferencia de apoproteínas. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo de las HDL La apoA-I puede ser eliminada por riñón Pathways involved in the generation and conversion of HDL. Mature HDL3 and HDL2 are generated from lipid-free apoA-I or lipid-poor pre-ß1-HDL as the precursors. These precursors are produced as nascent HDL by the liver or intestine or are released from lipolysed VLDL and chylomicrons or by interconversion of HDL3 and HDL2. ABC1-mediated lipid efflux from cells is important for initial lipidation; LCAT-mediated esterification of cholesterol generates spherical particles that continue to grow on ongoing cholesterol esterification and PLTP-mediated particle fusion and surface remnant transfer. Larger HDL2 particles are converted into smaller HDL3 particles on CETP-mediated export of cholesteryl esters from HDL onto apoB-containing lipoproteins, on SR-BI–mediated selective uptake of cholesteryl esters into liver and steroidogenic organs, and on HL- and EL-mediated hydrolysis of phospholipids. HDL lipids are catabolized either separately from HDL proteins (ie, by selective uptake or via CETP transfer) or together with HDL proteins (ie, via uptake through as-yet-unknown HDL receptors or apoE receptors). The conversion of HDL2 into HDL3 and the PLTP-mediated conversion of HDL3 into HDL2 liberated lipid-free or poorly lipidated apoA-I. A part of lipid-free apoA-I undergoes glomerular filtration in the kidney and tubular readsorption through cubilin. For further details, see text and Table 1 . Blue arrows represent lipid transfer processes, and red arrows represent protein transfer processes. TGRL indicates triglyceride-rich lipoproteins Las flechas azules representan procesos de transferencia de lípidos, mientras que las flechas rojas representan proceos de transferencia de apoproteínas. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo de las HDL En resumen Las HDL-3 y HDL-2 maduras son generadas a partir de Apo-AI pobre en lípidos o pre-ß1-HDL como precursores. Son producidas por el hígado como HDL nascientes o intestino o son libreados a partir de la lipólisis de VLDL y quilomicrones o por interconversión de HDL-3 en HDL-2. ABC-1 (ATP binding cassette-1) media el eflujo de lípidos desde las células para comenzar con el proceso de maduración de las HDL Las vías involucradas en la generación y conversión de HDL: Las HDL-3 y HDL-2 maduras son generadas a partir de Apo-AI pobre en lípidos o pre-ß1-HDL como precursores. Estos precursors sonproducidos por el hígado com HDL nascientes o intestino o son libreados a partir de la lipólisis de VLDL y quilomicrones o por interconversión de HDL-3 en HDL-2. ABC-1 (ATP binding cassette-1) media el eflujo de lípidos desde las células para comenzar con el proceso de maduración de las HDL, la LCAT cataliza la esterificación de colesterol generando partículas esféricas que continúan creciendo y PLTP (proteína de transporte de fosfolípidos) media la fusión de partículas y transferencia de la suerficie de remanentes. Las partículas grandes de HDL-2 son convertidas en HDL-3 por acción de la CETP que media el trasnporte de colesterol esterificado de las HDL a las lipoproteínas que contienen apo-B, además SR-BI media la incorporaciónd selectiva de colesterol esterificado en hígado y órganos esteroidogénicos y finalmente la lipasa hepática media la hidrólisis de los triglicéridos. Los lípidos de las HDL son catabolizados en forma separada de las proteínas de las HDL (ej. Incorporación selectiva o a travé de CETP) o junto con las proteínas de las HDL (ej. A través de receptores E y otros aún no descritos). La conversión de HDL-2 en HDL-3 y la conversión de HDL-3 en HDL-2 mediada por PLTP, libera Apo-AI pobre en lípidos. Una parte de esa apo-AI libre filtra por riñón y se reabsorbe en túbulos a través de la cubilina. Las flechas azules representan proceos de transferencia de lípidos, mientras que las flechas rojas representan proceos de transfrncia de apoproteínas Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo de las HDL En resumen La LCAT cataliza la esterificación de colesterol generando partículas esféricas que continúan creciendo y la proteína de transporte de fosfolípidos (PLTP) media la fusión de partículas y transferencia de la superficie de remanentes. Las partículas grandes de HDL-2 son convertidas en HDL-3 por acción de la CETP que media el transporte de colesterol esterificado de las HDL a las lipoproteínas que contienen apo-B, además SR-BI media la incorporación selectiva de colesterol esterificado en hígado y órganos esteroidogénicos y finalmente la lipasa hepática media la hidrólisis de los triglicéridos. Las vías involucradas en la generación y conversión de HDL: Las HDL-3 y HDL-2 maduras son generadas a partir de Apo-AI pobre en lípidos o pre-ß1-HDL como precursores. Estos precursors sonproducidos por el hígado com HDL nascientes o intestino o son libreados a partir de la lipólisis de VLDL y quilomicrones o por interconversión de HDL-3 en HDL-2. ABC-1 (ATP binding cassette-1) media el eflujo de lípidos desde las células para comenzar con el proceso de maduración de las HDL, la LCAT cataliza la esterificación de colesterol generando partículas esféricas que continúan creciendo y PLTP (proteína de transporte de fosfolípidos) media la fusión de partículas y transferencia de la suerficie de remanentes. Las partículas grandes de HDL-2 son convertidas en HDL-3 por acción de la CETP que media el trasnporte de colesterol esterificado de las HDL a las lipoproteínas que contienen apo-B, además SR-BI media la incorporaciónd selectiva de colesterol esterificado en hígado y órganos esteroidogénicos y finalmente la lipasa hepática media la hidrólisis de los triglicéridos. Los lípidos de las HDL son catabolizados en forma separada de las proteínas de las HDL (ej. Incorporación selectiva o a travé de CETP) o junto con las proteínas de las HDL (ej. A través de receptores E y otros aún no descritos). La conversión de HDL-2 en HDL-3 y la conversión de HDL-3 en HDL-2 mediada por PLTP, libera Apo-AI pobre en lípidos. Una parte de esa apo-AI libre filtra por riñón y se reabsorbe en túbulos a través de la cubilina. Las flechas azules representan proceos de transferencia de lípidos, mientras que las flechas rojas representan proceos de transfrncia de apoproteínas Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Metabolismo de las HDL En resumen Los lípidos de las HDL son catabolizados en forma separada de las proteínas de las HDL (ej. Incorporación selectiva o a travé de CETP) o junto con las proteínas de las HDL (ej. A través de receptores E y otros aún no descritos). La conversión de HDL-2 en HDL-3 y la conversión de HDL-3 en HDL-2 mediada por PLTP, libera Apo-AI pobre en lípidos. Una parte de esa apo-AI libre filtra por riñón y se reabsorbe en túbulos a través de la cubilina. Las vías involucradas en la generación y conversión de HDL: Las HDL-3 y HDL-2 maduras son generadas a partir de Apo-AI pobre en lípidos o pre-ß1-HDL como precursores. Estos precursors sonproducidos por el hígado com HDL nascientes o intestino o son libreados a partir de la lipólisis de VLDL y quilomicrones o por interconversión de HDL-3 en HDL-2. ABC-1 (ATP binding cassette-1) media el eflujo de lípidos desde las células para comenzar con el proceso de maduración de las HDL, la LCAT cataliza la esterificación de colesterol generando partículas esféricas que continúan creciendo y PLTP (proteína de transporte de fosfolípidos) media la fusión de partículas y transferencia de la suerficie de remanentes. Las partículas grandes de HDL-2 son convertidas en HDL-3 por acción de la CETP que media el trasnporte de colesterol esterificado de las HDL a las lipoproteínas que contienen apo-B, además SR-BI media la incorporaciónd selectiva de colesterol esterificado en hígado y órganos esteroidogénicos y finalmente la lipasa hepática media la hidrólisis de los triglicéridos. Los lípidos de las HDL son catabolizados en forma separada de las proteínas de las HDL (ej. Incorporación selectiva o a travé de CETP) o junto con las proteínas de las HDL (ej. A través de receptores E y otros aún no descritos). La conversión de HDL-2 en HDL-3 y la conversión de HDL-3 en HDL-2 mediada por PLTP, libera Apo-AI pobre en lípidos. Una parte de esa apo-AI libre filtra por riñón y se reabsorbe en túbulos a través de la cubilina. Las flechas azules representan proceos de transferencia de lípidos, mientras que las flechas rojas representan proceos de transfrncia de apoproteínas Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Transporte reverso de colesterol Difusión acuosa: Lenta, no regulada, según la composición de la membrana Regulation of cholesterol efflux from cells. Aqueous diffusion of unesterified cholesterol (UC) from the plasma membrane onto lipid-rich lipoproteins, albumin, phospholipid vesicles, or cyclodextrins is slow. Binding of HDL to SR-BI leads to reorganization of cholesterol within the plasma membrane and facilitates cholesterol efflux. ABC1-mediated efflux of UC and phospholipids (PL) onto lipid-free apolipoproteins or lipid-poor particles is fast and involves the translocation of cholesterol from intracellular compartments to the plasma membrane. This transport process appears to involve signal transduction processes, ie, the cAMP-mediated activation of a protein kinase A (PKA) and the degradation of phosphatidylcholine by phospholipase C (PC-PLC) and phospholipase D (PC-PLD). The products DAG and phosphatidic acid (PA) act as second messengers, which activate intracellular transporters either directly or indirectly by activation of a PKC. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Von Eckardstein et al, ATVB 2001

Transporte reverso de colesterol SR-BI: La unión de la HDL produce la reorganización del colesterol dentro de la membrana y facilita el eflujo de colesterol Regulation of cholesterol efflux from cells. Aqueous diffusion of unesterified cholesterol (UC) from the plasma membrane onto lipid-rich lipoproteins, albumin, phospholipid vesicles, or cyclodextrins is slow. Binding of HDL to SR-BI leads to reorganization of cholesterol within the plasma membrane and facilitates cholesterol efflux. ABC1-mediated efflux of UC and phospholipids (PL) onto lipid-free apolipoproteins or lipid-poor particles is fast and involves the translocation of cholesterol from intracellular compartments to the plasma membrane. This transport process appears to involve signal transduction processes, ie, the cAMP-mediated activation of a protein kinase A (PKA) and the degradation of phosphatidylcholine by phospholipase C (PC-PLC) and phospholipase D (PC-PLD). The products DAG and phosphatidic acid (PA) act as second messengers, which activate intracellular transporters either directly or indirectly by activation of a PKC. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Von Eckardstein et al, ATVB 2001

Transporte reverso de colesterol ABC1: Involucra la traslocación rápida de colesterol desde el compartimiento intracelular a la membrana plasmática a través de procesos mediados segundos mensajeros Regulation of cholesterol efflux from cells. Aqueous diffusion of unesterified cholesterol (UC) from the plasma membrane onto lipid-rich lipoproteins, albumin, phospholipid vesicles, or cyclodextrins is slow. Binding of HDL to SR-BI leads to reorganization of cholesterol within the plasma membrane and facilitates cholesterol efflux. ABC1-mediated efflux of UC and phospholipids (PL) onto lipid-free apolipoproteins or lipid-poor particles is fast and involves the translocation of cholesterol from intracellular compartments to the plasma membrane. This transport process appears to involve signal transduction processes, ie, the cAMP-mediated activation of a protein kinase A (PKA) and the degradation of phosphatidylcholine by phospholipase C (PC-PLC) and phospholipase D (PC-PLD). The products DAG and phosphatidic acid (PA) act as second messengers, which activate intracellular transporters either directly or indirectly by activation of a PKC. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Von Eckardstein et al, ATVB 2001

Transporte reverso de colesterol The role of HDL in reverse cholesterol transport. Free cholesterol (FC) undergoes efflux from peripheral cells into HDL. Subspecies of HDL, such as pre-ß particles, may be particularly important in mediating free cholesterol efflux from peripheral cells. Cholesterol efflux can occur by passive diffusion, or it may involve HDL or apoA-I receptors, such as scavenger receptor (SR) BI or ATP-binding cassette transporter 1. Subsequent activity of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) leads to formation of large, CE-rich HDL. HDL CEs may be returned to the liver by 3 pathways: (1) as part of a holo-HDL uptake mechanism, probably involving proteoglycans (PG), apoE, and possibly other factors; (2) via a process of selective uptake of CEs and free cholesterol–mediated hepatic SRBI and also by hepatic lipase (HL); and (3) by CETP-mediated transfer to TRLs, with subsequent uptake of TRL remnants in the liver, involving proteoglycans Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina TALL et al, ATVB 2000

Papel de las Lipoproteínas en Aterosclerosis Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Papel de la LDL en Aterosclerosis Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924. Endotelio Lumen del Vaso LDL Las LDL ingresan a la pared arterial donde son modificadas Intima LDL Modificada LDL Modificadas son Proinflamatorias Hidólisis de fosfatidilcolina a lisofosfatidilcolina Otras modificaciones químicas Oxidación de Lípidos y ApoB Agregación Role of LDL in inflammation LDL readily enters the artery wall by crossing the endothelial membrane. Once in the arterial wall, if LDL accumulates, it is subject to a variety of modifications. The best known of these is oxidation, both of the lipids and of the apo B. LDL is also subject to aggregation, and its phospholipids are subject to hydrolysis by phospholipases to form lysophosphatidylcholine. Several other chemical modifications have also been reported. The net effect of these changes is the production of a variety of modified LDL particles, and the evidence is now very strong that these modified LDL particles are proinflammatory. Reference: Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Witztum JL. Beyond cholesterol: modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989;320:915-924. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Papel de la LDL en Aterosclerosis Navab M et al. J Clin Invest 1991;88:2039-2046. Endotelio Lumen del Vaso Intima Monocito LDL Modificada MCP-1 Modified LDL stimulate expression of MCP-1 in endothelial cells Modified LDL is involved in many stages of the inflammatory process that leads to the development of atherosclerosis. Modified LDL activates endothelial cells to express monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1), which attracts monocytes from the vessel lumen and into the subendothelial space, in what is one of the very early stages in the inflammatory process leading to the development of atherosclerosis. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Papel de la LDL en Aterosclerosis Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924. Endotelio Lumen del Vaso Intima Monocito LDL Modificada LDL modificada promueve la diferenciación de Monocitos en Macrófagos MCP-1 Macrófago Differentiation of monocytes into macrophages The modified LDL plays an important role in promoting the differentiation of monocytes into macrophages, a key step in the inflammatory process on the way to the development of atherosclerosis. Reference: Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Witztum JL. Beyond cholesterol: modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989;320:915-924. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Papel de la LDL en Aterosclerosis Nathan CF. J Clin Invest 1987;79:319-326. Endotelio Lumen del Vaso Monocito LDL Modificada Macrófago MCP-1 Moléculas Adhesión Citoquinas Intima Modified LDL induces macrophages to release cytokines that stimulate adhesion molecule expression in endothelial cells After modified LDL promotes the differentiation of monocytes into macrophages, the macrophages release a variety of chemicals, including cytokines. Of these cytokines, tumor necrosis factor α (TNF-α) and interleukin-1 (IL-1) activate endothelial cells to express adhesion molecules that bind monocytes, making them available for recruitment into the subendothelial space by MCP-1. Reference: Nathan CF. Secretory products of macrophages. J Clin Invest 1987;79:319-326. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Papel de la LDL en Aterosclerosis Endotelio Lumen del Vaso Monocito Macrófago MCP-1 Moléculas Adhesión Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924. Células Espumosas LDL modificada tomada por macrófagos Intima Macrophages express receptors that take up modified LDL The activated macrophages also express a variety of scavenger receptors, several of which recognize the different forms of modified LDL. The macrophages take up the LDL through these scavenger receptors, accumulate the lipid, and are converted into the lipid-rich foam cells that are the hallmark of atherosclerosis. Reference: Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Witztum JL. Beyond cholesterol: modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989;320:915-924. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Papel de la LDL en Aterosclerosis Endotelio Lumen del Vaso Monocito Macrófagos MCP-1 Moléculas Adhesión Células Espumosas Intima Remanentes Modificados Citoquinas Proliferación celular Degradación de la matriz Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676. Factores de crecimiento Metaloproteinasas Lipoproteínas remanentes The remnants of VLDL and chylomicrons are also pro-inflammatory VLDL remnants and chylomicron remnants behave in much the same way as LDL. They enter the subendothelial space, where they become modified, and the modified remnants stimulate MCP-1, promote the differentiation of monocytes into macrophages, and are taken up by the macrophages to form foam cells. Like LDL, the remnant lipoproteins are proinflammatory and proatherogenic. References: Doi H, Kugiyama K, Oka H, Sugiyama S, Ogata N, Koide SI, Nakamura SI, Yasue H. Remnant lipoproteins induce proatherothrombogenic molecules in endothelial cells through a redox-sensitive mechanism. Circulation 2000;102:670-676. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

HDL Previene la Formacion de Células Espumosas LDL Miyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126:73-80. Endotelio Lumen del Vaso Monocito LDL Modificadas Macrófagos MCP-1 Moléculas Adhesión Citoquinas Intima HDL promueve eflujo de colesterol Celulas Espumosas HDL prevent formation of foam cells Perhaps the best-known function of HDL is the promotion of cholesterol efflux from cells. Efflux of cholesterol from foam cells leads to a reduction in foam cell formation; although the macrophages may accumulate, they are not converted into foam cells. As a result, the inflammatory process is arrested to a certain extent. Therefore, HDL is anti-inflammatory and also protects against the development of atherosclerosis. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

HDL Inhibe la Oxidación de LDL Mackness MI et al. Biochem J 1993;294:829-834. Endotelio Lumen del Vaso Monocito LDL Modificada Macrófago MCP-1 Moléculas Adhesión Citoquinas Células Espumosas HDL promueve eflujo de colesterol Intima HDL Inhibe Oxidación de LDL HDL inhibit the oxidative modification of LDL HDL has protective effects in addition to promoting cholesterol efflux. One of the best known of these is the ability to inhibit the oxidation of LDL. To the extent that LDL oxidation is an important step in the development of the inflammatory process, this property of HDL is clearly anti-inflammatory. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

HDL Inhibe Expresión de Moléculas d Adhesión LDL Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994. Endotelio Lumen del Vaso Monocito LDL Modificada Macrófago MCP-1 Molécules Adhesión Citoquinas Intima HDL Inhibe Oxidación de LDL HDL Inhibe Adhesión Moléculas de Expresión Células Espumosas HDL promueve eflujo de colesterol Inhibition of adhesion molecules The cytokine-induced expression of adhesion molecules in endothelial cells has been shown in vitro and more recently in vivo to be inhibited by HDL, in a process that potentially blocks a very early inflammatory stage in the development of atherosclerosis. Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Factores de Riesgo Sugeridos para Enfermedades Cardiovasculares Oxidación de LDL LDL-C Anti-OxLDL OxLDL HDL-C Paraoxonasa PAF acetilhidrolasa F2-Isoprostanas TBARS ORAC Aspiraciónde etano Injuria Endotelial Triglicéridos/VLDL apoA-1/apoB HDL-2/HDL-3 Tamaño LDL Postprandial TG IDL Quilomicrones remanentes Presión sanguínea Homocisteína Inestabilidad de Placa Metaloproteinasa-9 Formación de Trombos Factor VII Fibrinógeno PAI-1 Activador tisular del plasminógeno Dímero D Complejo plasmina-antiplasmina Fragmento 1+2 protrombina Activación Plaquetaria Disfunción Endotelial Factor de von Willibrand P-Selectina sICAM-1 sVCAM-2 Nitrato/Nitrito Respuesta Inflamatoria Proteína C reactiva IL-6 Lp-PLA2 Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Formación de la placa de ateroma Disfunción endotelial y los mediadores inflamatorios Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Disfunción del endotelio Permeabilidad Adhesión Migración NO Prostaciclinas PDGF angiotensina II endotelina E-selectina P-selectina ICAM-1 LDL oxidada MCP-1 IL-8 MC-CSF PDGF Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Formación de la estría grasa Migración del músculo liso Activación linfocitos T Adherencia, agregación plaquetaria y migración de leucocitos PDGF TNF-b FGF-2 TNF-a IL-2 GC-CSF Formación de células espumosas LDL-ox. M-CSF IL-1 TNF-a P-selectina, E-selectina ICAM-1, LDL-ox, MCP-1 IL-8, MC-CSF, PDGF Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Formación de una lesión aterosclerótica Acumulación de macrófagos Formación de core necrótico Formación de una cubierta fibrosas M-CSF MCP-1 LDL-ox. PDGF TNF-a TGF-b IL-1 Apoptosis Necrosis Acumulación lípidos Actividad protolítica Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina Placa fibrosa inestable en aterosclerosis Ruptura de la placa Adelgazamiento de la cubierta fibrosa Hemorragia a partir de vasos de la placa Metaloproteinasas y otras enzimas proteolíticas Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina